恶性肿瘤时辰化疗的原理和研究进展论文

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1、恶性肿瘤时辰化疗的原理和研究进展论文.freel、clock、bmal1、ckI）参与调节细胞的昼夜活动，并进一步影响其他相关基因的转录和转录后过程［1］。此类时辰基因的突变（例如:果蝇中的per和小鼠中的clock），会导致睡眠-活动节律的严重紊乱，相应时间被延长或缩短，甚至完全抑制。对人类同卵和异卵双生子的研究也同样验证了时辰节律的遗传基础。近年来，随着调节基因在哺乳动物乃至人类的定位和克隆，发现物种间相关基因具有同源性（如人和鼠的per、clock），揭示了时辰节律基因控制的普遍性和相似性。光照与黑暗，作为昼

2、夜节律的主要协同因子，两者的交替可以通过哺乳动物昼夜节律调控中枢―――下丘脑基底部的视交叉上核（S），影响褪黑素的分泌，借以调节不同生理功能的节奏［2］。光照也是一种正信号，可以通过激活per1、per2启动昼夜节律调节系统，影响细胞的代谢与增殖。细胞活动的峰谷变化调节着抗癌药物的代谢动力学，是抗癌药物耐受性和有效性变化的生物学基础。有证据表明，恶性肿瘤和荷瘤宿主的生物节律或多或少会发生改变（如幅度衰减、时相变化、周期改变）。改变程度与肿瘤类型、生长速度和分化程度相关，并有可能随着疾病的进展逐步恶化［3］。有人曾对

3、200例转移性结直肠癌患者进行研究，发现把休息-活动节律变化作为肿瘤缓解和生存率的预后因素来评价，结果呈阳性［4］。一些研究也提示了肿瘤组织和正常组织内几种药物代谢酶活性和节律性的差异:如二氢嘧啶脱氢酶（DPD，可参与5-FU的分解代谢）、胸腺嘧啶核苷激酶（TK，参与合成活性产物FdUMP）、谷胱甘肽（GSH，参与逆转烷化剂、铂类和蒽环类的细胞毒性并协助组织更新）等。另外，也可见到两者DNA合成节律的不一致（其他性质的差异见表1），这些进一步为时辰化疗的应用提供了理论依据。表1肿瘤组织与正常组织部分性质的节律性（略

4、）2临床及临床前研究利用时辰原理给药，提高受体的耐受性（即降低药物的毒性），提高肿瘤组织的敏感性和药物抗瘤活性，是时辰药理学研究的目标。但受体耐受性节律、肿瘤本身节律和药物抗瘤活性节律三者之间并非总是同步。事实上，如果药物抗瘤活性降低，则耐受性提高将毫无意义。通过实验，已经对药物的时辰化应用有了一定了解。2.1临床前研究2.1.1毒性时辰化给药影响大约30种抗癌药物（包括细胞生长抑制剂和细胞因子）对鼠类的毒性。不同时辰给予亚致死剂量的药物，鼠类生存率变化达到甚至超过50%，即使改变给药途径和给药次数，结果仍然重复［

5、5］。给药时间通常用光照后小时（hoursafterlightonset，HALO）表示。因为鼠类在黑暗期活动，在光照期休息，其“光照-黑暗”亦即“休息-活动”动物模型成为时辰药理学研究的参考模型。鼠类休息期（即光照期）的开始，在人类相当于21:00～24:00。研究显示:鼠类对铂类化合物的最佳毒性耐受性时间是在活动中期，吡柔比星（piraru-bicin，THP）大约是7HALO，米托蒽醌（mitoxantrone，MIT）大约是15HALO，而长春新碱（vincristine，VCR）、长春碱（vinblast

6、ine，VLB）、长春瑞宾（vinorel-bine，NVB）分别是在14、18、20HALO。2.1.2抗癌活性在毒性最佳耐受期，一些药物也同时具有最佳抗癌活性，如:阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）、5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）、氟尿苷（floxuridine，FUDR）、阿霉素（doxorubicin，ADM）、美法仑（melphalan，MEL）、顺铂（cisplatin，DDP）［6］。有人在7～11HALO给予荷PO30胰腺癌鼠多西紫杉醇（docetaxel，DXL）

7、，其耐受性和抗癌效力得到了增强［7］;同样结果也见于7～11HALO给予伊立替康（irinotecan，CPT-11）治疗荷Glasgoax），同时高曲线下面积（AUC）〕、肿瘤或肿瘤周围组织的细胞增殖节律以及相关代谢酶活性的变化等。2.2临床研究人体（包括健康人和肿瘤患者）进入S期的骨髓、小肠、皮肤及口腔黏膜细胞的比例随24h周期有超过50%的变化，通常低谷发生于午夜到凌晨，而高峰则在日间［9-10］。同样，二氢嘧啶脱氢酶（dihydropymidinedehydrogenase，DPD，一种5-FU代谢的限速酶

8、）在人和鼠类中也呈现昼夜节律，从午夜到早10点其活性较其他时间提高40%以上。人和鼠类等动物众多的相似性，为临床使用高效低毒的给药方案提供了平台。对人而言，由于DPD活性节律的关系，5-FU的最高血药浓度出现在每日凌晨4:00左右，而此时机体的耐受性相对较高，在这一时段给药将会起到事半功倍的效果。一种多通道编程输液泵在临床已经开始使用，在芯片控制下以正弦曲线