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1、华法林治疗指南一、药理学华法林药理学比较复杂，治疗窗很窄，即使很小的剂量-反应变化也可能导致血栓或出血。但其疗效确切已被越来越多的医生认识和接受，如何正确使用华法林，合理监测调整剂量，已成为困扰临床医生的难题。也是欧美临床药师的工作重点。作用机制肝脏合成的凝血因子II、VII、IX、X需要经过羧化过程才能变成有活性的蛋白，羧化过程需要还原型维生素K(VK)、分子氧和二氧化碳。华法林为口服的维生素K拮抗剂(VKA)，通过抑制肝脏环氧化还原酶，使无活性的氧化型(环氧化物型)VK无法还原为有活性的还原型(氢醌型)VK，阻止VK的
2、循环应用，干扰VK依赖性凝血因子II、VII、IX、X的羧化，使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段(有抗原，无活性)，而达到抗凝的目的(图2)。药代动力学胃肠道吸收快，生物利用度高，健康人口服90分钟后血浆浓度达高峰。华法林半衰期为36-42小时，与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合，在肝脏中储积。华法林在肝脏蓄积，几乎完全通过肝脏代谢清除，但两种异构体的代谢途径不同，华法林代谢产物只有微弱的抗凝作用。华法林主要通过肾脏排泄，很少进入胆汁，只有极少量华法林以原形从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂量。影响药效的因
3、素——遗传因素(1)编码负责华法林S异构体氧化代谢的肝脏微粒体酶细胞色素P4502C9的基因变异，单独这些基因的多态性就可以导致个体华法林的需要量降低，并且这些基因突变也与临床不良反应增加有关； (2)有个体存在遗传上的华法林抵抗，需要比平均高5～20倍的剂量才可以达到同样的抗凝效果，这些个体华法林受体的亲和性发生改变，需要更高的血浆华法林浓度才能达到抗凝效果；(3)因子IX肽原的变异导致在华法林治疗过程中因子IX选择性地显著下降，而凝血酶原时间(PT)并无明显延长。因子IX活性降低到正常的大约1%～3%，而其他VK依赖性
4、凝血因子降低到正常的30%～40%，已经报道了因子IX肽原编码区两个不同的错义突变，在人群的出现率约为不到1.5%，表现为华法林介导的选择性的因子IX活性明显下降。IdentificationofthegeneforvitaminKepoxidereductaseTaoLi1,Chun-YunChang1,Da-YunJin1,Pen-JenLin1,AnastasiaKhvorova2&DarrelW.Stafford11DepartmentofBiology,UniversityofNorthCarolinaatCha
5、pelHill,ChapelHill,NorthCarolina27599,USA2Dharmacon,Inc.,1376MinersDrive101,Lafayette,Colorado80026,USAVitaminKepoxidereductase(VKOR)isthetargetofwarfarin,themostwidelyprescribedanticoagulantforthromboembolicdisorders.Althoughestimatedtopreventtwentystrokesperindu
6、cedbleedingepisode1,warfarinisunder-usedbecauseofthedifficultyofcontrollingdosageandthefearofinducingbleeding.Althoughidentifiedin1974(ref.2),theenzymehasyettobepurifiedoritsgeneidentified.Apositionalcloningapproachhasbecomepossibleafterthemappingofwarfarinresista
7、ncetoratchromosome1(ref.3)andofvitaminKdependentproteindeficienciestothesyntenicregionofhumanchromosome16(ref.4).LocalizationofVKORto190geneswithinhumanchromosome16p12-q21narrowedthesearchto13genesencodingcandidatetransmembraneproteins,andweusedshortinterferingRNA
8、(siRNA)poolsagainstindividualgenestotesttheirabilitytoinhibitVKORactivityinhumancells.Here,wereporttheidentificationofthegeneforVKORbasedonspecificinhib
