肿瘤坏死因子α.docx

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1、肿瘤坏死因子摘要恶性肿瘤疾病目前仍是全世界需要共同面对的一个医学难题，其发病隐匿，早期容易被忽视，而临床患者多数已到中晚期，此时的疾病已很难治疗。肿瘤坏死因子是一种能使肿瘤出血，并能抑制、杀伤体外培养的肿瘤细胞的蛋白类物质，1984年TNF基因的克隆开辟了临床试验的时代，是第一个用于肿瘤生物疗法的细胞因子，但因其缺少靶向性且有严重的副作用，对该基因的研究和应用形成了很大的障碍，目前很多研究人员正致力于该基因改造与应用。关键词TNF、肿瘤1TNF的生物学特征TNF按其结构可以分为两种：TNFα和TNFβ。TNFα是一种单核因子，主要由活化的单核

2、细胞和巨噬细胞产生，TNFβ是一种淋巴因子，由活化的T细胞和NK细胞产生，目前研究多为TNFα。人的TNFα位于第6号染色体短臂上，与MHC紧密连锁[1]，人的TNFα基因大小为2.76kb，由4个外显子和3个内含子组成。TNFα的蛋白质结构有多种形成，有二聚体、三聚体、五聚体，其中有生物活性的是三聚体。TNFβ位于TNFα的5’端，同样由4个外显子和3个内含子构成，其中第4个外显子与TNFα高度同源，编码80%-90%的成熟蛋白质。2TNFα的来源与表达TNFα在人体内的来源途径有很多，如单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞等都可以在一

3、定的条件下产生和释放TNFα。目前认为TNFα主要的生物合成场所有心、肝、肺、肾[2]。各种外来刺激如内毒素脂多糖(LPS)、肠毒素、霉菌抗原、某些寄生虫的溶解物、病毒颗粒等，均可以引起TNFα的表达与释放。在正常情况下，TNFα只由心肌间质的巨噬细胞产生，在某些病理状态下，如感染或内毒素的刺激下，心脏可以产生TNFα，Giroir[3]等研究证实这一点，在这些应激状态下，成熟的心肌细胞同样可以产生TNFαmRNA及其蛋白质，且产生的量同巨噬细胞产生的差不多。Kleine等[4]证实，在生理状态下，脑内在结构和功能方面与巨噬细胞相似的细胞如神

4、经元、小胶质细胞、血管内皮细胞均可合成分泌TNF、IL-6等细胞因子。在炎症情况下，这些细胞因子的水平明显升高，且对中性粒细胞有明显趋化作用[5]。有研究表明，有大约20%的恶性肿瘤的发生与慢性炎症有关[6]。3TNFα受体通过对TNFα分子一级结构的研究表明，C-末端在TNFα的生物学活性中起决定性作用。由于C-末端参与TNFα高级结构的构成，只要切掉1个氨基酸就可使TNFα丧失生物学活性。而N-末端的变化范围较大，适当改变其长度并不影响其生物学活性，N-末端还与TNFα对受体的结合能力密切相关，可能为与受体结合的部位。TNFα生物学效应的

5、发挥，有赖于其与靶细胞上的TNFR相结合，并通过受体后效应将信号传至胞核。TNFR存在于多种细胞表面，肿瘤细胞表面同样也存在TNFR[7]，不同细胞表面上受体的数目以及亲和力都有所不同，且这些差异不呈平行关系。TNFα受体可分为2种，即TNFRⅠ和TNFRⅡ，两类TNFR均为糖蛋白，两类受体胞外区域氨基酸序列相似度很高，但胞内区域则完全不同。由于各种细胞表达TNFR存在差异，使得TNFα对各种细胞的作用不同，一般来说，受体数目越高越容易受到TNFα的损伤。TNFR还存在2种可溶性形式，为从细胞膜上通过蛋白酶水解下来的受体片段。它们通过与TNF

6、α结合而影响TNFR和TNFα的功能及其含量变化，且影响效果是显著的。采用表面等离子体共振技术研究表明，TNFα与其可溶性受体的亲和常数远高于一般的抗原与抗体结合的亲和力[8]。4TNFα的生物学活性TNFα在体内、体外均能杀死某些肿瘤细胞，或抑制其增殖作用。TNFα杀伤肿瘤的机理还不十分清楚，与补体或穿孔素杀伤细胞相比，TNFα杀伤细胞没有穿孔现象，而且杀伤过程相对比较缓慢。TNFα能够增加过氧化物阴离子产生，增强ADCC功能，刺激细胞脱颗粒和分泌髓过氧化物酶，促进中性粒细胞粘附到内皮细胞上，从而刺激机体局部炎症反应。TNFα促进T细胞MH

7、CⅠ类抗原表达，增强IL-2依赖的胸腺细胞、T细胞增殖能力，促进IL-2、CSF和IFN-γ等淋巴因子的产生，增强有丝分裂原或外来抗原刺激B细胞的增殖和Ig分泌。5TNFα与临床TNFα是目前发现的抗肿瘤活性最强的细胞因子。在许多疾病，如心血管疾病、恶病质和败血症休克所致的多器官功能衰竭、类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病、移植物抗宿主病和骨髓造血紊乱综合症等的病理生理过程中起着重要的作用[9]。TNFα除了对肿瘤细胞本身具有细胞毒性之外，它也能摧毁实体瘤周围的血管上皮组织，并且通过血栓的形成，阻断肿瘤的血液营养供应，最终导致肿瘤的出血

8、性坏死、消退或消失。超过一定浓度的TNFα具有明显的抗新生血管形成作用。TNFα能明显降低实体瘤周围间隙组织的压力，扩大肿瘤周围上皮组织的间隙，改变周围血管的通透性