肿瘤坏死因子.ppt

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1、肿瘤坏死因子谢静1近年来，人们一直都在寻找攻克恶性肿瘤的方法，但到目前为止仍然没有十分有效的治疗手段。所以,寻找具有生物活性的细胞毒性分子诱导肿瘤细胞凋亡逐渐成为肿瘤生物治疗领域关注的焦点。肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor，TNF)是迄今发现的直接杀伤恶性肿瘤作用最强的生物活性因子，能特异性杀伤肿瘤细胞而对正常细胞无明显的毒性作用，因而受到人们的普遍重视。2目前普遍认为，TNF最早是1975年由Carswell发现的。Carswell在研究中观察到，经卡介苗致敏的小鼠被注射大肠杆菌内毒素后，血清中出现一种物质，该物质在体内可以使移植肿瘤发生出血、坏死，遂将该物

2、质命名为肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)3自Carswell发现TNF后，许多学者进行的其他研究均观察到TNF在体外和体内对多种肿瘤细胞有明显的细胞毒作用。1984年Pennica等首次克隆了人TNF-α的cDNA，并在大肠杆菌中表达成功。20世纪80年代末，西方国家就已批准了人TNF治疗恶性肿瘤的临床试验，但因毒副作用太强而未能进行下去。4随着对TNF结构和作用机制的深入研究，一些高效、低毒的TNF变构体不断涌现，TNF的临床研究又有了新的进展。下面简单介绍一下TNF。TNF的结构与功能TNF的生物学活性TNF抗肿瘤作用的机制TNF的基因疗法5TN

3、F的结构与功能把巨噬细胞产生的tnf命名为tnf-α，把t淋巴细胞产生的淋巴毒（lymphotoxin,lt)命名为tnf-β。tnf-α又称恶质素。6tnf-α是一种单核因子，主要由单核细胞和巨噬细胞产生，lps是较强的刺激剂。ifn-γ、m-csf、gm-csf对单核细胞/巨噬细胞产生tnf-α有刺激作用，而pge则有抑制作用。前单核细胞系u937、前髓细胞系hl-60在pma刺激下可产生较高水平的tnf-α。t淋巴细胞、t细胞杂交瘤、t淋巴样细胞系以nk细胞等在pma刺激下也可分泌tnf-α。sac、pma、抗igm可刺激正常b细胞产生tnf-α。此外，中性粒细胞、lak、

4、星状细胞、内皮细胞、平滑肌细胞亦可产生tnf-α。7tnf-β是一种淋巴因子，抗原和丝裂原均可刺激t淋巴细胞分泌tnf-β。pma刺激rpmi1788b淋巴母细胞可分泌高水平tnf-β。8人的tnf-α基因长约2.76kb，小鼠为2.78kb，结构非常相似，均由4个外显子和3个内含子组成，与mhc基因群密切连锁，分别定位于第6对和第17对染色体上。人和小鼠tnf-β基因分别定位于第6和第17号染色体。hutnf-β分子由205个氨基酸残基组成，含34氨基酸残基的信号肽，成熟型hutnf-β分子为171个氨基酸残基，分子量25kda。9肿瘤坏死因子的作用借助机体免疫功能，对同一肿瘤

5、产生直接和间接双重活性的抗癌效应，并使营养血管出血坏死。刺激成纤维细胞(修复)增殖。抑制脂蛋白的脂质活性。增进凝血因子及组织因子(血液凝固)的活性。10诱导产生IL-2(白介素2，参与抗肿瘤效应)及IL-6增强中性粒细胞(趋化、吞噬和杀菌)对血管内皮的黏附性。产生菌溶刺激因子等。在体外对人类肿瘤细胞(如鼻咽癌、子宫癌、白血病等)有直接抑制增殖作用。在体内可引起肿瘤坏死、瘤体缩小以致消失。11TNF的生物学活性TNF是一种真正的多效因子，具有多种生物学效应。它可直接作用于T细胞、B细胞、NK细胞等效应细胞，在细胞水平上发挥作用。与受体结合，引起细胞破坏、死亡损伤内皮细胞，激活凝血系

6、统引起机体发热促进细胞的增殖和分化，调节机体免疫功能抑制新骨生成、刺激骨吸收激活嗜中性粒细胞和巨噬细胞12TNF抗肿瘤作用的机制通过TNF受体介导的对肿瘤细胞的直接杀伤作用抑制细胞生长和诱导凋亡通过损伤肿瘤的血供系统而导致肿瘤的坏死通过引起肿瘤局部的炎症反应和机体的免疫系统发挥抗肿瘤作用逆转肿瘤细胞的多药耐药，增加对化疗药物的敏感性13TNF的基因疗法TNF基因导入免疫细胞以增强其免疫杀伤效应1993年首次将TNF基因导入T细胞，与未转染的T细胞比较，转染细胞产生大量TNF，但与相同条件下转染的肿瘤细胞相比产量很低。随后，Tashiro等将TNF基因导入LAK细胞，使LAK细胞膜

7、表面TNF呈阳性，分泌量增加，细胞毒活性增强。14将TNF基因导入肿瘤细胞以诱导机体免疫系统产生更有效的免疫应答有实验证实局部的TNF高浓度可在宿主没有毒性反应的情况下导致肿瘤消退。1992年Rosenberg等用TNF基因转染自身肿瘤细胞，然后收集引流部位的淋巴细胞，经体外加IL-2培养扩增后回输给病人。期望通过遗传工程技术使肿瘤细胞额外产生TNF，刺激局部的淋巴细胞和趋化全身其它部位的淋巴细胞到达肿瘤部位，增强免疫杀伤作用，但临床效果不佳。15TNF突变型由于多数学者认为TN