肿瘤坏死因子.doc

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1、α肿瘤坏死因子的研究进展及应用杜丰（生物技术一班生命科学学院郑州大学学号：20114710104）摘要:肿瘤坏死因子-α(TNF-α)主要是由脂多糖刺激巨噬细胞而分泌的一种蛋白质，具有多种生物活性的炎性细胞因子，与其他细胞因子共同作用参与激活免疫反应，介导全身炎症，诱发肿瘤的发生，并可致肿瘤坏死。随着对TNF-α生物学活性研究的深入,TNF-α与各种疾病的关系越来越紧密,在许多疾病的研究中都将其作为检测的重要指标。TNF-α被认为与多种疾病相关；是所发现的抗肿瘤活性较强的炎性细胞因子，在炎症与肿瘤的发生发展中具有重要作用，并且可以提供肿瘤，系统红斑狼疮等疾病治疗的可能。关

2、键词:肿瘤坏死因子-α；炎症；免疫；生物治疗；肝脏性疾病前言α肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactorα,TNF-α)是一种由多核巨细胞产生的有广泛生物学活性的细胞因子,是一种由巨噬细胞对细菌感染或其他免疫源反应自然产生的细胞因子。一方面它具有调节机体的免疫功能,能使某些肿瘤细胞坏死;另一方面则介导炎症过程、组织损伤、休克等病理生理反应。Carswell等研究发现,接种卡介苗后的小鼠,其血清中含有一种高活性细胞因子,这种因子可引起肿瘤细胞出血坏死[1]。后来将其命名为肿瘤坏死因子。根据其来源和结构不同分为两种类型，即TNF－α和TNF－β。前者主要由巨噬细胞产

3、生，LPS是诱导其产生的较强刺激剂，T细胞和NK细胞在某些刺激因子（如PMA）作用下也可分泌TNF－α；后者主要由活化T细胞产生，T细胞在抗原、丝裂原等刺激下可产生高水平的TNF－β。TNF－β原称淋巴毒素（1ymphotox－in，LT）。TNF-α主要由单核－巨噬细胞分泌；TNF-β主要由活化的T淋巴细胞分泌，两者有相似致热性。小剂量呈单峰热，大剂量呈双峰热；TNF在体内外均能刺激IL-1的产生。不耐热，70℃30min失活。[1]1.TNF-α的结构早在1975年Carswell等研究发现了血清中含有一种能杀伤某些肿瘤细胞或使某些肿瘤组织发生出血坏死的因子，并将其命

4、名为肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor，TNF)。经过对TNF多年的反复研究，于1985年Shalaby把由活化的巨噬细胞所产生的TNF命名为肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，又被称作恶质素；把由活化的T淋巴细胞所产生的TNF命名为肿瘤坏死因子-β(TNF-β)，又将其命名为淋巴毒素(lymphotoxin，LT)。人的TNF-α基因长约2.76kb，是由4个外显子和3个内含子组成，定位于人第6对染色体上。TNF-α前体由233个氨基酸残基组成，含76个氨基酸残基的信号肽，切除信号肽后成熟型TNF-α为157氨基酸残基，非糖基化，第69位和101位两个半胱

5、氨酸形成分子内二硫键[2]。TNF-α有2种受体TNFR(tumornecrosisfactorreceptor)，分别为分子量为55000的肿瘤坏死因子受体Ⅰ型(CD120a/TNFRSF1A)和分子量为75000的肿瘤坏死因子受体Ⅱ型(CD120b/TNFRSF1B)，两型受体在信号转导上存在一定的差异。在大多数组织中肿瘤坏死因子受体Ⅰ型的表达较多见。而TNF-α大部分生物活性是由TNFRⅠ型所介导，在细胞的损伤、拮抗病毒的活性、成纤维细胞的增殖、细胞的程序性死亡、激活核转录因子-κB等生物活性的传递过程中起重要的作用。而TNFRⅡ型主要传递胸腺细胞和NK等淋巴细胞的

6、增殖信号[3]。TNF-α与TNFRⅠ相互作用，可激活多种信号转导通路。体内淋巴细胞、平滑肌细胞、内皮细胞等多种细胞可以产生TNF-α，但主要是通过激活巨噬细胞而产生。当机体在受到脂多糖(LPS)、免疫复合物、感染等因素的刺激，能快速诱导输卵管、子宫及胰腺等多脏器合成表达。2.1TNF-α免疫功能的调节与炎性作用TNF直接杀伤或抑制肿瘤细胞。通过TNF对机体免疫功能的调节作用,促进T细胞及其他杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤、TNF通过作用于血管内皮细胞,损伤内皮细胞或导致血管功能紊乱,使血管损伤和血栓形成,造成肿瘤组织的局部血流阻断而发生出血、缺氧坏死。另一方面,TNF能促进髓

7、样白血病细胞向巨噬细胞分化,如促进髓样白血病细胞ML-1、单核细胞白血病细胞U937、早幼粒白血病细胞HL60的分化,其机理尚不清楚;另外,可促进细胞增殖和分化[4]TNF-α是炎性细胞因子，参与全身炎症反应，是一种内源性致热源，能够引起发烧，诱导细胞凋亡，并可通过产生IL-1、IL-2、IL-6、IL-8等因子引起炎症。TNF-α与内皮细胞结合可增加过氧化物阴离子产生，刺激细胞脱颗粒和髓过氧化物酶，从而使内皮细胞分泌IL-8、IL-1和GM-CSF等炎性因子增加，并促进中性粒细胞在内皮细胞上黏附，进而刺激机体局部发生炎症反应