肿瘤坏死因子α及其

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1、肿瘤坏死因子α及其　　1TNFα的一般生物学特性　　人类TNFα基因大小为2.76kb，由4个外显子和3个内含子组成，与MHC紧密连锁，定位于第6对染色体短臂上［1］。)合成增加；并能上调肝细胞蛋白水解酶抑制物的合成，引起ECM的降解减少。从而导致ECM过度沉积形成肝纤维化。另一方面TNFα可促进肝星状细胞增生并向肌成纤维细胞（MFb）转化［12］。　　　　林菊生等［13］发现携带TNF2等位基因的个体在乙肝后发生肝硬化比不携带者的危险性增加1.17倍；Tokushige等［14］报道携带TNF2

2、等位基因者在丙肝后发生肝硬化的危险性高5.1倍。国内外研究比较一致地认为TNFα-308G→A多态性与乙肝、丙肝后肝硬化的遗传易感性相关。Czaja等［15］报道携带TNF2等位基因在I型自身免疫性肝炎患者比正常对照者多见，并更容易进展到肝硬化，这提示TNFα的多态性与I型自身免疫性肝炎的易感性及疾病的进程有一定的关系。　　2．3TNFα与肝癌的发生　　　　1975年，Carswell等人发现TNFα除了对肿瘤细胞本身具有细胞毒性之外,它也能摧毁实体瘤周围的血管上皮组织,并且通过血栓的形成,阻断肿

3、瘤的血液营养供应,最终导致肿瘤的出血性坏死、消退或消失。自从1984年成功获得TNFα克隆，此后它被广泛应用与肿瘤的临床治疗，然而其疗效并不理想。　　　　近来的研究表明，TNFα对肿瘤的作用呈双向性，既可杀伤肿瘤细胞亦可促使肿瘤细胞生长和浸润。　　　　TNFα是癌发生过程中必要的细胞因子。在胆素诱导下，TNF受体1基因敲除鼠的肝肿瘤发生下降。说明TNFα参与了肝细胞再生，肝肿瘤的发生［16］。在肿瘤促进剂作用下，TNFα基因敲除鼠到第19周还没形成皮肤癌，第20周有10%成癌，而正常鼠已100%成

4、癌［17］。　　　　肿瘤病人的血清中TNFα水平明显升高。瘤症病人的单核细胞和多种恶性肿瘤病人的血清中均可检测到高水平的TNFα。肝癌患者血清TNFα水平明显高于肝炎后肝硬化患者，且随肝癌的有效治疗血清TNFα水平逐渐下降，而随病情进展血清TNFα水平明显上升［11］。Nakazaki报道，肝细胞肝癌、转移性肝癌和胃肠癌三组病人的血清TNF水平不同，前两者高于后者和正常人对照组，并且肝癌复发与否与血清TNF水平有关故认为TNF是肝癌一个标志物，在癌变中起一定作用［18］。　　　　TNFα促肿瘤

5、生长作用的可能证据有:①当TNFα作用于体外培养的肿瘤细胞时，肿瘤细胞克隆面积和细胞计数均增加［19］；②在肿瘤微环境中可检出高表达的TNF，且在分子水平上有TNF的DNA合成及RNA表达增多，此时肿瘤细胞增殖旺盛；③TNFα≤104U/L能有效地诱导血管内皮生长因子(VEGF)的表达,促进新生血管的形成，为肿瘤的生长供应营养物质［20］；④TNFα可激活NFκB进而抗肿瘤调亡，导致肿瘤细胞无限生长［6］。　　　　ShengYH等［21］在台湾对74例原发性肝癌患者和289例健康对照检测TNFa

6、-308位点的多态性。发现TNF2等位基因在病例对照中分布差异有显著性OR=3.5。提出TNF2是肝癌的一个危险因素。也有学者提出长期慢性炎症并携带TNF2等位基因的患者会增加肝癌发生的危险性。而YueW［22，23］等发现TNFa-308位点基因多态在日本携带HBV、HCV的肝癌患者与非肝癌患者的分布差异无显著性,认为TNFa-308位点的基因多态与肝癌的发生无关。　　　　综上所述，TNFα与多种肝病相关。TNFα的-308位点的多态性可影响TNFα的表达量,从而参与相关的疾病发展过程。但其与

7、疾病的相关性报道不尽相同,可能与人种、地区差异有关,有待进一步研究。对此研究的不断深入，对进一步了解TNFα在肝病中的作用具有深远意义。　　［3］吕志敢,郭政.肿瘤坏死因子的研究进展［J］.山西医科大学学报,2006,37(3):311-315.　　［4］边中启,汪伟业,秦一中,等.肿瘤坏死因子诱发鸭乙型肝炎病毒感染雏鸭急性肝坏死的实验研究［J］.中华传染病杂志,1992,10(2):88.　　［5］曾颖玲,叶晓光.乙肝患者血清TNF的含量与肝损伤程度及病毒复制的关系［J］.广州医学院学报,2002,3

8、0(3):24-26.　　［6］哀淑芳,张跃新,单鑫,等.肿瘤坏死因子α、Caspase-3、核因子κβmRNA在病毒性肝炎中的表达与肝细胞凋亡［J］.中华肝脏病杂志，2006，14（2）：129-131.　　［7］HOHLERT，KRUGERA，GERKENG.Atumournecrosisfactoralpha(TNFa)promoterpolymorphismisassociatedmunol,1998,111:5