药理学17解热镇痛药上课讲义.ppt

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1、药理学17解热镇痛药NSAIDs药理作用机制:通过抑制环加氧酶(cyclo-oxygenase,COX)而抑制前列腺素(prostagladins,PGs)的合成,从而缓解或消除PGs(特别是PGE2)的致痛、致热和致炎作用。Cox-1(结构型)和Cox-2(诱导型)损伤性化学、物理和生物因子①激活→磷脂酶A2(PLA2)、酰基水解酶（AHA)→水解膜磷脂→花生四烯酸→PGs.②诱导→多种细胞因子(IL-1、IL-6、IL-8、TNF）诱导→COX-2表达→PGsNSAIDs的药理作用1.解热作用：降低发热者的体温，对正常人无影响。

2、正常体温调节:体温调节中枢散热←---37oC---→产热发热:病原体及其毒素→中性粒细胞产生与释放内热源→体温调节中枢，调定点上调→这时产热↑，散热↓，→体温↑。解热机制：解热镇痛药是通过抑制中枢主要抑制PG合成酶(环氧酶COX-2)，减少PG（特别是PGE2）的合成，从而消除PG对体温调定点的上调作用，使散热增多、产热减少而发挥解热作用。实验依据：▲脑室注入微量PG引起发热，PGE2致热作用最强。▲其它致热物引起发热时，脑脊液中PG样物质含量增加数倍。▲临床上用PG人工流产的产妇都有发热的副作用。▲解热镇痛药对内热源引起的发热有

3、解热作用，但对注射PG引起的发热无效。以上实验说明PG和发热有关。也说明内热源可能使中枢合成与释放PG增多。PG再作用于体温调节中枢而引起发热。镇痛作用：中等程度镇痛，临床上常见的慢性钝痛，如头痛、牙痛、神经痛、肌肉或关节痛、痛经等。无成瘾性，广泛应用。对严重创伤性剧痛和内脏绞痛无效。不产生欣快感与成瘾性，临床广泛应用。镇痛机制：组织损伤和发炎时，局部产生和释放致痛化学物质(也是致炎物)如缓激肽、PG等。PG（E1、E2和F2α)本身就可致痛。单独缓激肽能引起疼痛，PG可使缓激肽等致痛物致痛作用增强。在炎症过程中，PG的释放对炎性疼

4、痛起放大作用。解热镇痛药抑制炎症时PG的合成，阻断PG本身的致痛作用和其对痛觉感受器的增敏作用，从而产生镇痛作用。抗炎作用：大多数解热镇痛药都有抗炎作用，对控制风湿性关节炎和类风湿性关节炎的症状有肯定疗效。抗炎机制:NSAIDs通过抑制PGs合成和抑制某些细胞粘附因子的活性而产生抗炎作用.实验依据:▲极微量PGE2注射能引起炎症反应。▲发炎组织中有大量PG存在。▲PG致血管扩张和组织水肿，和缓激肽等致炎物有协同作用。▲IL、TNF和GF等可诱导COX-2表达,促进PGs生成。而其本身也参与炎症反应。▲源自内皮细胞的E-selecti

5、n、P-selectin和L-selectin，细胞内内粘附分子－1（ICAM-1)、血管细胞粘附分子－1（VCAM－1）、白细胞整合素（integrins)参与了炎性细胞导向。药物分类1.水杨酸类-阿司匹林苯胺类-对乙酰氨基酚吲哚衍生物-吲哚美辛4.丙酸类-赖普生5.选择性COX-2抑制剂-塞来昔布6.其他:保泰松第一节水杨酸类阿司匹林阿司匹林(aspirin)又叫乙酰水杨酸。体内过程：阿司匹林口服后小部分在胃吸收，大部分在小肠吸收，0.5-2小时达峰浓度，吸收后水解为水杨酸，以水杨酸的形式分布致全身，水杨酸血浆蛋白结合率80-9

6、0%，肝代谢能力有限，小剂量水杨酸(1g以下)按一级动力学进行，半衰期2-3小时，大于1g以上按零级动力学进行，半衰期15-30小时，剂量再大时，血浆浓度急剧上升，突然出现中毒症状。长期大量用药治疗风湿性及类风湿性关节炎时，根据患者用药后的反应，监测血浓。水杨酸的排泄，受尿液pH的影响，碱性尿排出85%，酸性尿5%，服用碳酸氢钠促进排泄。作用及应用解热镇痛：常用剂量（0.5g)即有较强的解热、镇痛作用，增强散热过程、使发热者体温降低到正常，而对正常体温没有影响。常与其它解热镇痛药配成复方，用于轻、中度疼痛，如头痛、牙痛、肌肉痛、神经

7、痛、痛经及感冒发热等，例APC(复方阿司匹林)。2.抗风湿：大剂量(最大耐受量：3－4g/日）有较强的抗炎、抗风湿作用，可使急性风湿热患者1-2天内退热，关节红肿疼痛缓解，血沉下降。能明显减轻风湿性关节炎和类风湿性关节炎的炎症和疼痛。亦可用于鉴别诊断急性风湿热。也是类风湿关节炎目前是首选药。3.抗血栓形成：抗血小板聚集影响血栓形成(小剂量)，主要是抑制TXA2(血栓素)的生成-临床用于血栓的预防。TXA2----PGI2平衡血小板：Cox-1和TXA2合成酶→TXA2→血栓形成血管内膜:Cox-2和PGI2合成酶→PGI2→抑制血小

8、板聚集.小剂量(40mg/日)即显著减少TXA2而对PGI2没有影响。（血小板寿命10天，没有合成COX-1的能力），用以防治冠心病及术后血栓形成等血小板高聚集性疾病。4.其他：脑内COX-2过表达与AD有关，可试用100mg/日治疗