肿瘤耐药基因和非药物相关的预后标志的鉴别和肿瘤耐药基因教学内容.ppt

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1、肿瘤耐药基因和非药物相关的预后标志的鉴别和肿瘤耐药基因研究背景：乳腺癌是女性中发病率最高的癌症，其中约70%为雌激素受体（EstrogenReceptor，ER）阳性患者，对这部分患者，手术切除后实施他莫西芬辅助治疗可以降低患者的总体复发率。但是，约30%的患者经过治疗后会因耐药而复发。一、立项依据：①目前临床应用的乳腺癌预后指标包括淋巴结转移状况等，但根据这些指标并不能有效判断预后。亟需识别新的预后分子标志以指导治疗方案的选择②已有研究利用基因表达谱识别他莫昔芬治疗ER+乳腺癌的预后基因标志，但患者的预后还

2、与其免疫状态等其他个体差异相关亟需要鉴别预后标志是否具有药效预测能力一、立项依据：③基因芯片检测的批次效应等因素的影响，使已识别的预后及药效预测标志的可重复性很低。亟需开发一种识别稳健的预后及药效预测标志的生物信息学方法④TF、miRNA、lncRNA可调控细胞内其靶基因的表达，协同（竞争）作用形成调控网络，并参与多种癌症的发生、发展及耐药作用的形成。但TF、miRNA、lncRNA的调控作用具有时空特异性。亟需开发一种由TF、miRNA、lncRNA形成的调控网络及它们对靶基因的时空特异性调控强度以识别耐药

3、相关网络模块的生物信息学方法通过个体化通路分析降维，识别个体化预后预测标志1基于预后标志预测结果识别个体化药效预测标志2构建ER+乳腺癌患者术后复发风险预测分类器及药效预测分类器3构建整合表达丰度及调控强度的全局通路加权调控网络4识别耐药相关子通路，并分析子通路之间的相互关系5研究目的复发预后指标是否两类化的问题基于秩次的基因对标志的高维问题乳腺癌患者的生存数据缺失率较高的问题TF、miRNA、lncRNA的协同/竞争调控问题拟解决问题：①②③④有预后信息的ER阳性乳腺癌组织表达谱数据正常乳腺组织的表达谱数据

4、有预后信息的经他莫西芬治疗的乳腺癌患组织基因表达谱TF、miRNA、lncRNA与靶基因之间的关系三、研究内容及方案（研究基础、技术路线）研究基础（从GEO等基因表达谱数据库中收集的数据）：（3）基于通路相关性网络拓扑性质识别特征通路及预后基因对（1）识别稳定基因对及一致性评价（4）术后复发风险预后标志与药效预测标志的识别（2）个体化通路分析技术路线图预实验结果：GeneAGeneBβp_valueRNF220UBE2S0.90862.86E-05RPL4HSPB11.08851.30E-06UBE2G2PI

5、AS41.33124.19E-04CASC3LSM53.29721.39E-05RPS11PSMD61.34926.83E-04CCND3CDK11.15626.31E-04PSMB1UBE2S0.79484.37E-04CDK6CDC61.04961.82E-05PSMD1UBE2S0.99862.38E-04初步识别术后ER阳性乳腺癌的预后基因对标志（3）基于通路相关性网络拓扑性质识别特征通路及预后基因对（1）识别稳定基因对及一致性评价（5）点加权、边加权全局通路网络的构建（6）耐药子通路识别及其交互作用

6、分析（4）术后复发风险预后标志与药效预测标志的识别（2）个体化通路分析技术路线图（1）通过个体化通路分析对数据降维（2）预后标志识别适用于分析高删失率的数据（3）识别耐药相关子通路以及子通路之间的交互作用四、项目特色与创新点（3）提高队员自主学习和动手实践的能力，培养科研设计和论文撰写能力（1）识别经他莫西芬治疗的乳腺癌患者的预后及药效预测标志，并识别耐药相关的子通路（2）相关研究成果有望在国家级以上刊物上发表1-2篇项目预计成果成功信心耐心恒心热心谢谢！请各位专家提出宝贵意见！所依托实验室目前主要从事肿瘤早

7、期诊断、预后与药效标志识别的面向转化医学的生物信息学研究团队成员均勤奋上进、认真肯干，对科研充满热情团队所有成员在前期学习中，已储备一些专业知识，具备一定逻辑思维能力和实验操作能力导师及其团队为我们开展研究前期基本操作和关键技术的学习提供了巨大的帮助指导老师擅长运用生物信息学方法研究癌症等疾病的发病机制及生物学通路，并已经对乳腺癌的预后及耐药做了大量的研究工作实验室在肿瘤相关生物机制研究、生物学通路分析及生物学标志的可重复性分析等方面积累了相当丰富的知识与技能可行性统计方法（1）本项目使用Benjamini-

8、Hochberg多重检验方法矫正假阳性率（FalseDiscoveryRate，FDR)；采用Kaplan–Meier方法评估两组患者的生存率，并绘制患者的无复发生存(Relapse-FreeSurvival，RFS)率曲线，利用log-rank方法检验两组患者的无法发生存率是否存在显著差异。（2）单变量Cox比例风险回归模型用于计算风险比（HazardRatio，HR）以及HR的95%置信区间(C