肿瘤相关基因.ppt

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1、肿瘤相关基因肿瘤相关基因癌基因抑癌基因肿瘤转移基因肿瘤转移相关基因肿瘤转移抑制基因癌基因（oncogene）病毒癌基因virusoncogene（v-onc）细胞癌基因cellularoncogene（c-onc）原癌基因proto-onc病毒癌基因virusoncogene（v-onc）1968年Duesberg等首次发现Rous肉瘤病毒基因组编码酪氨酸蛋白激酶基因，证实它在细胞转化中起关键作用来自病毒，因而被命名为病毒癌基因细胞癌基因cellularoncogene（c-onc）1972年Bishop核酸分子杂交法证实：几乎在所有

2、高等动物细胞基因组中，都有和v-onc相似的DNA序列这些序列是细胞基因组的成员之一，其编码的产物具有重要的功能细胞癌基因在正常情况下的表达有时间、空间限制，表达产物参与细胞分化、增殖原癌基因（proto-onc）未激活的细胞癌基因在人体正常细胞中存在是一种正常基因作用：调控细胞生长和分化广泛存在于生物界中，从酵母到人的细胞中都存在原癌基因的分类按原癌基因的结构、产物的功能、所在的位置分为下列四类：1.蛋白激酶类2.信息传递蛋白类3.生长因子及其受体类4.核内蛋白类细胞癌基因与致癌癌基因在生物进化中具高度保守性正常细胞中的癌基因

3、和肿瘤细胞中的癌基因的核苷酸顺序十分相似，后者可使NIH3T3细胞恶性转化，前者需经激活后才具有转化能力说明：在正常情况下细胞癌基因不致癌，生理条件下内外环境中的某些刺激可激活癌基因，从而调节细胞的生长、分化和信息传递通常认为：癌基因并不是肿瘤所特有是细胞的正常基因能诱导正常细胞发生转化，并使正常细胞获得一个或多个新的生物特性的基因只有在被激活后发生异常表达时，才会导致细胞发生恶性转化细胞癌基因的生理功能主要表现为：①调节细胞生长②参与细胞分化和发育过程具有正常生理功能的同时又具有潜在致癌能力的原癌基因，其致癌潜能的发挥，首先需要被激

4、活常见的激活因素：病毒化学物质辐射原癌基因的激活机理1.DNA重排2.基因放大3.点突变4.其它调控的异常DNA重排插入具有高活性的启动子或增强子，使原癌基因持久、过量地表达负调控区的失活或丢失DNA重排1插入具有高活性的启动子或增强子，使原癌基因持久、过量地表达插入的启动子或增强子来自细胞外（外源性）如：鸡B淋巴细胞瘤由于ALV的LTR插入c-myc的旁侧（5’或3’端），使c-myc过量表达插入的启动子或增强子来自细胞内（内源性）如：内源性逆转录病毒的LTR染色体易位是原癌基因DNA重排的典型例子人B淋巴瘤中免疫球蛋白基因与c-m

5、yc的重排，使c-myc激活c-myc基因定位于8q24，Ig、Ig、Igλ链的基因位点分别定位在14q32、2p13和22q11c-myc易位到Ig位点的高活性转录区，从而组成一个高转活性的重排基因，启动c-myc转录，使c-myc表达增强，促进细胞恶变，最后导致肿瘤的发生DNA重排1插入具有高活性的启动子或增强子，使原癌基因持久、过量地表达DNA重排2负调控区的失活或丢失小鼠c-myc，c-fos，c-mos等原癌基因在旁侧顺序具有抑制转录启动的负调控区人c-myc的负调控区在5’端428-1188bp处，而在B淋巴瘤中，该

6、区有多点突变或部分丢失Duesberg提出：1号外显子被切断时，ras基因即被激活虽然这一结论还有待更多实验证实；但是，原癌基因上游或下游旁侧顺序存在负调控区（并不是个别现象），因而使原癌基因被激活的可能性大为减少点突变在ras基因族，在人体肿瘤中已从膀胱、小细胞肺癌（Ha-ras，Kit-ras），胃（N-ras），乳腺（Ha-ras）等证明在12或61号编码子出现点突变所导致一个氨基酸的置换突变（一个氨基酸置换）可使其编码产物蛋白p21的GTPase活性明显下降，从而影响p21的生物学活性基因放大基因扩增，可导致基因过量表达基因放

7、大一般被认为与恶性演进有关，未必是恶性早期的改变在人体肿瘤中，如：人肝癌中出现N-ras重排及其基因放大小细胞肺癌中c-myc及L-myc基因放大与癌转移可能有关神经母细胞瘤中N-myc基因放大明显与病程发展有关其它调控的异常反式（Trans）调控系统转录后的调控异常反式（Trans）调控系统已证明某些基因产物可影响其它基因的转录，如：病毒HTLV-Ⅰ，Ⅱ中TAT（LOR）区SV40中的某些片段RSV的gag区原癌基因很可能会接受其它基因（包括病毒的基因产物）的控制或影响值得注意的是：v-myc进入细胞后，可关闭细胞本身c-myc的表

8、达，同时，c-myc激活后亦可使另一个正常表达的c-myc等位基因关闭，提示：myc产物或由myc诱导产生的物质对c-myc的转录发生Trans的负控制转录后的调控异常成纤维细胞经生长因子处理后，结果：c-myc的mRN