非线性药物动力学PPT医学课件.ppt

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1、非线性药物动力学1线性药物动力学(linearpharmacokinetics):药物的体内动力学参数不因给药次数、给药剂量的不同而发生变化，药物体内的动态量变规律可以用线性微分方程来描述。药物的t1/2，k，CL等参数与剂量无关AUC与剂量呈正比基本特点2案例一苯妥英钠为临床常用抗癫痫药物，主要用于癫痫大发作、局限性发作、精神运动性发作及其它各种发作，对小发作无效。下图为某患者口服不同剂量苯妥英钠血药浓度-时间半对数图，曲线a给药剂量为2.3mg/kg，曲线b给药剂量为4.7mg/kg，两剂量t1/2分别为

2、24h、52.9h。口服不同剂量苯妥英钠时，生物半衰期不同，苯妥英钠的体内动力学不符合线性动力学规律，属于非线性动力学研究范畴。3问题：1．给药剂量增加半衰期延长，是否符合线性动力学规律？2．发生这一现象的原因？如何描述苯妥英钠的体内动力学过程？4案例一分析口服不同剂量苯妥英钠时，t1/2不同，因此苯妥英钠的体内动力学不符合线性药物动力学规律，属于非线性药物动力学。苯妥英钠的非线性药物动力学现象，是由于苯妥英钠在体内经肝微粒体酶代谢为无活性代谢产物，当给药剂量小，药酶活性充足时，药物的消除速率与体内药量成正比，

3、表现为一级动力学过程(曲线a)；当给药剂量超过酶的代谢能力时，半衰期延长，表明药物的消除速率不随剂量增加而成比例增大，为零级动力学过程(曲线b)。5第一节非线性药物动力学简介非线性药物动力学：一些药物的体内过程，不能用一级速度方程或线性过程表示，存在较明显的非线性过程，而表现出使体内过程呈现与线性动力学不同的药物动力学特征。这种药物动力学特征称为非线性动力学(nonlinearpharmacokinetics)。一、非线性药物动力学现象及含义6线性药物动力学与非线性药物动力学比较线性药物动力学非线性药物动力学数

4、学模型线性微分方程M-M方程浓度与剂量关系正比不成正比AUC与剂量正比不成正比t1/2常数，与剂量无关随剂量增加而增加7易出现非线性药物动力学现象的体内过程药物可饱和的酶代谢过程药物吸收、排泄可饱和的载体转运过程；药物分布中可饱和的血浆/组织蛋白结合过程；代谢产物抑制及酶诱导等其它特殊过程；药物吸收前的溶解及从剂型中释放存在的限速过程。8二、非线性药物动力学的特点药物消除速率符合Michaelis-Menten方程，即低剂量(低浓度)时为一级动力学，高剂量(高浓度)为零级动力学药物消除半衰期随剂量增

5、加而延长血药浓度、AUC与剂量不成正比其他药物可竞争酶或载体系统，影响药物的动力学过程药物代谢物的组成、比例可因剂量改变而变化9案例二口服三种不同剂量阿司匹林的消除曲线左图为服用不同剂量阿司匹林(0.25g、1.0g及1.5g)的消除曲线。直线部分消除半衰期基本相同(t1/2分别是3.1h、3.2h、3.2h)，总剂量的消除半衰期分别为3.5h、7.2h、8.0h。问题：1.随给药剂量的增加半衰期如何变化？2.血药浓度、AUC是否按剂量增加比例增加？10案例二分析阿司匹林在体内是经酶代谢由尿排出体外的，是典

6、型酶饱和非线性消除动力学实例。小剂量给药时(0.25g)，由于酶的活性与数量充足，未出现饱和现象，其消除为一级动力学过程；当服用剂量较大(≥1.0g)时，初始阶段消除过程在高剂量下酶达到饱和，表现为零级消除，随着体内药量下降，消除过程逐渐脱离饱和状态，体内药量降低到一定程度后，又恢复一级动力学消除。三种不同剂量消除曲线尾端均为直线且相互平行，直线部分的消除半衰期基本相同，但总剂量的消除半衰期不同(分别为3.5h、7.2h、8.0h)，表明动力学参数t1/2随剂量的增加而增加。11三、产生非线性药物动力学的原因容

7、量限制系统（capacity-limitedsystem）：药物的生物转化、肾小管排泄和胆汁分泌均涉及酶和载体系统。这些系统对药物消除有特异性，并有一定容量限制性。通常体内药物代谢酶活性以及载体数量具有一定限度，当给药剂量及所产生的体内药物浓度超过一定限度时，酶的催化能力和载体转运能力达到饱和，其动力学呈现明显的剂量（浓度）依赖性。涉及容量限制系统的药物往往显示出非线性动力学12下图为乙醇体内消除速率与血药浓度曲线。从图中可以看出：乙醇在体内的代谢速率随浓度增加而加快，当达到一定浓度后，乙醇在体内的代谢速率接近一个

8、定值，且无论其浓度如何增加，乙醇将以约10g/h的速率进行代谢。案例三1.分析乙醇在体内表现出显著的非线性药物动力学特征的原因2.发生醉酒取决于饮酒速率还是饮酒时间问题：13案例三分析乙醇在体内的代谢是通过乙醇脱氢酶和CYP2E1进行的，消除过程属于饱和酶的代谢过程。因此初始阶段体内乙醇浓度增加，代谢速率也随之增加，但当体内乙醇达到一定浓度后，药物代谢酶饱