《非线性药物动力学》ppt课件

《《非线性药物动力学》ppt课件》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。

1、第十一章非线性药物动力学灰黄霉素为临床抗真菌类药物，用于治疗头癣。给患者分别口服灰黄霉素2片或4片(125mg/片)后，间隔一定时间取血测定血药浓度，将血药浓度除以相应剂量，并以单位剂量血药浓度对时间作图得到两条曲线，如下：问题剂量加大为什么生物利用度改变？发生这一现象的原因是什么？如何描述灰黄霉素的体内动力学过程？第一节概述线性药物动力学基本特征：药物的t1/2，k，CL等参数与剂量无关AUC与剂量呈正比线性药物动力学的三个基本假设：与消除相相比，药物的分布相很快完成吸收速度为零级或一级速率过程药物

2、在体内消除属一级速率过程药物动力学参数随剂量不同而改变一、药物体内过程的非线性现象二、概念线性药物动力学：多数药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄是按线性药物动力学规律进行，可用线性微分方程来描述。其基本特征是血药浓度与体内药物量呈正比。非线性药物动力学：一些药物的体内过程，不能用一级速度方程或线性过程表示，存在较明显的非线性过程，而表现出使体内过程呈现与线性动力学不同的药物动力学特征。这种药物动力学特征称为非线性动力学。线性药物动力学与非线性药物动力学比较三、引起非线性药物动力学的原因容量限制系统（ca

3、pacity-limitedsystem）：药物的生物转化、肾小管排泄和胆汁分泌均涉及酶和载体系统。这些系统对药物消除有特异性，并有一定容量限制性。通常体内药物代谢酶活性以及载体数量具有一定限度，当给药剂量及所产生的体内药物浓度超过一定限度时，酶的催化能力和载体转运能力达到饱和，其动力学呈现明显的剂量（浓度）依赖性。涉及容量限制系统的药物往往显示出非线性动力学。易出现非线性药物动力学现象的体内过程与药物代谢或生物转化有关的可饱和酶代谢过程与药物吸收、排泄有关的可饱和载体转运过程与药物分布有关的可饱和血浆

4、/组织蛋白结合过程酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程四、非线性药物动力学的特点血药浓度和AUC与剂量不成正比；药物的消除不呈现一级动力学特征，即消除动力学是非线性的；当剂量增加时，消除半衰期延长；其它药物可能竞争酶或载体系统，影响其动力学过程；药物代谢物的组成、比例可能由于剂量的变化而变化。此类药物在较大剂量时的表观消除速率常数与小剂量时不同，因此不能根据小剂量时所估算的常数估计高剂量下的血药浓度。五、非线性药物动力学的识别iv高、中、低三个剂量，得到三组C-t数据→三条C-t曲线→从三曲线之间的关系→

5、判断线性或非线性iv若干大小不同的剂量，以C/D（AUC/D）对t作图曲线重叠（比值相同）为线性，反之为非线性将得到的C,t数据，进行计算，求得参数。参数相同为线性，不同的为非线性。第二节非线性药物动力学方程一、米曼氏方程-dC/dt指t时间药物浓度消除速率；Vm为该过程中理论上的最大速率；Km为米氏常数，是消除速率等于最大消除速率的一半时，即-dC/dt=½Vm的药物浓度当体内消除能力远高于药物浓度时：Km>>C则：-dC/dt=VmC/Km=kC即一级消除，其消除速率常数k等于Vm/Km当体内药物浓

6、度远高于消除能力时：C>>Km则：-dC/dt=VmC/C=Vm即零级消除，药物浓度下降的速度与药物浓度无关，而是以一个恒定的速度Vm消除。当体内药物浓度介于二者之间时：Km＝10μg/ml,Vm=2μg/ml·h第三节非线性药物动力学参数的计算具有非线性消除动力学特点的药物，静注后，血药浓度的经时过程可通过米氏方程的积分式来表达。或积分得积分常数由于当t=0时，C=C0，故可求出i为代入得由于式中同时存在lnC与C，因此不能明确解出C。一、以血药浓度变化速率求Km和Vm由米氏方程，变化可得两边取倒数得

7、此式为LB（Lineweaver-Burk）表达式，以对作图得直线，其斜率为，截距为，即可求得Km和VmHanes-Woolf方程以对C中作图或回归，直线的斜率为，截距为。以对作图或回归，可根据斜率求出Km，根据截距求出VmEadie-Hofstee方程例题某药物体内具单室模型和单纯非线性消除，其血药浓度变化速度方程符合米氏方程，静脉注射后测得一组不同时间血药浓度，以相近两点浓度平均值为C中，浓度差△C与时间差△t之比为平均消除速度，求得C中，△C/△t，，以对作图得直线，其斜率为，截距为求得截距＝＝0

8、.33min·ml·μmol-1∴Vm=3μmol·min-1·ml-1斜率＝1.65＝Km/Vm＝Km/3∴Km=5μmol·ml-1二、用静脉注射后的lnC-t数据估算Km和Vm单纯非线性消除的药物，其血药浓度-时间方程当血药浓度很低时，C0-C→C0，该曲线尾段为直线将其外推与纵轴相交，可得到截距以lnC0*表示式中lnC0*可从lnC-t曲线末端直线段外推求得，故可求出Km，再根据直线的斜率求得Vm例题某药具单室模型和单纯非线性消除