第十一章_非线性药物动力学课件

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1、第十一章非线性药物动力学要求：1.掌握非线性动力学的定义、特点和识别方法。2．熟悉非线性动力学的参数Vm与Km的估算方法。3.了解非线性动力学与线性动力学的清除率、生物半衰期、AUC等参数间的不同点。主要内容一、非线性药物动力学现象二、非线性药物动力学特点与识别三、非线性药物动力学方程四、血药浓度与时间的关系五、参数的求算第一节概述一、药物体内过程的非线性现象线性药物动力学的基本特征是血药浓度与体内药物量成正比，药物在机体内的动力学过程可用线性微分方程组来描述。非线性药物动力学:有些药物在体内的过程

2、(吸收、分布、代谢、排泄)有酶或载体参加,而体内的酶或载体数量均有一定限度,当给药剂量及其所产生的体内浓度超过一定限度时,酶的催化能力和载体转运能力即达饱和,故其动力学呈现明显的剂量(浓度)依赖性。表现为一些药物动力学参数随剂量不同而改变,也称为剂量依赖药物动力学、容量限制动力学或饱和动力学。如临床上用水杨酸盐:剂量:0.5g/8h→1.0g/8hCss:1倍→6倍达稳态所需时间:2天→7天临床上由于药物非线性动力学所引起的这些问题，应引起足够的重视，否则会造成药物中毒。苯妥英钠治疗癫痫。苯妥英的血

3、药浓度：10-20ug/ml治疗所需浓度20-30ug/ml出现眼球震颤30-40ug/ml出现运动失调>40ug/ml出现共济失调和精神症状当血药浓度在10-18ug/ml时已具有非线性动力学性质。苯妥英钠：生物利用度增加10%,Css增加60%线性药动学的基本假设吸收速度为零级或一级速率过程与消除相比较，药物分布相很快完成药物在体内消除为一级速率过程二、引起非线性药物动力学的原因与药物代谢或生物转化有关的可饱和酶代谢过程；与药物吸收、排泄有关的可饱和载体转运过程；与药物分布有关的可饱和血浆/组织

4、蛋白结合过程；酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程。体内过程原因吸收可饱和的胃肠分解；主动吸收；难溶性药物；可饱和的肠或肝首过代谢分布可饱和的血浆蛋白结合；可饱和的组织结合；出入组织的可饱和转运肾排泄主动分泌；主动重吸收；尿pH的变化胆汁排泄胆汁分泌；肠肝循环肝代谢可饱和的代谢过程；酶诱导；较高剂量时的肝中毒；肝血流的变化；代谢物的抑制作用可能存在非线性药动学特征的体内过程药物呈现剂量—时间从属动力学的原因举例原因药物吸收主动吸收核黄素难溶药物灰黄霉素可饱和肠壁或肝代谢的首过效应普萘洛尔，水杨酰胺对胃

5、肠运动的影响甲氧氯普胺，氯喹可饱和的胃分解或胃肠分解部分青霉素分布可饱和的血浆蛋白结合保泰松，水杨酸盐可饱和的组织结合卡那霉素，硫喷妥出入组织的可饱和转运甲氨蝶呤肾消除主动分泌青霉素G主动重吸收抗坏血酸尿pH的变化水杨酸较高剂量时的肾中毒氨基糖甙类利尿作用茶碱，乙醇非线性动力学：有些药物的体内过程，不能用一级速度过程或线性过程表示，存在较明显的非线性过程，体内过程呈现与线性动力学不同的药物动力学特征。称为～。也称为剂量依赖药物动力学。三、非线性药物动力学的特点(1)药物的消除不遵守简单的一级动力学过

6、程，而遵从Michaelis-Menten方程。(2)药物的消除半衰期随剂量增加而延长；(3)血药浓度和AUC与剂量不成正比；(4)其它药物可能竞争酶或载体系统，影响其动力学过程；(5)药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。线性动力学血药浓度与剂量呈正比AUC与剂量呈正比t1/2、k、V、CL与剂量无关非线性动力学Dose-dependantPK动力学参数与剂量有关存在饱和现象AUCX0X0t1/2X0k注：图中实线表示非线性，虚线表示线性（一）特点：药物消除为非一级动力学，遵从米氏方程消除半

7、衰期随剂量增大而延长，剂量增加至一定程度时，半衰期急剧增大AUC和C与剂量不成正比动力学过程可能会受到合并用药的影响代谢物的组成比例受剂量的影响二、非线性药物动力学特点与识别1501608040201052.51.25非线性线性lnC9药代动力学特征线性或非线性动力学的比较线性非线性AUC与剂量呈直线关系与剂量呈曲线关系与剂量呈正比与剂量呈超比例增加T1/2基本不变大剂量时,T1/2延长Cmax与剂量基本呈正比与剂量呈超比例增加模型房室模型非线性模型动力学一级动力学零级动力学C-T图曲线直

8、线lnC-T图直线曲线消除特点恒比消除恒量消除浓度变化无关高段非线性,低段趋线性药物多数药物少数药物线性、非线性动力学的比较线性非线性AUC与剂量呈直线关系与剂量呈曲线关系与剂量呈正比与剂量呈超比例增加T1/2基本不变大剂量时,T1/2延长Cmax与剂量基本呈正比与剂量呈超比例增加模型房室模型非线性模型动力学一级动力学非线性动力学先零级,后一级浓度变化无关高段非线性,低段趋线性药物多数药物少数药物（二）识别：静注高、中、低不同剂量，lnC-t几条曲线