第十一章 非线性药物动力学

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1、第11章非线性药物动力学Chapter10NonlinearPharmacokinetics丁劲松中南大学药学院药剂学系Dingjs0221@163.com0731-82650250139748387711一、线形动力学的基本规律△血药浓度与给药剂量成正比；△药时曲线下面积（AUC）与给药剂量成正比；△药物的消除半衰期（t1/2）与给药剂量无关△表观分布容积，清除率与剂量无关……第一节概述2二、非线性动力学现象药物给药剂量（g）给药途径T1/2（h）水杨酸salylicacid0.25iv2.41.30i

2、v6.110-20iv19.1阿司匹林aspirin1.0oral5.01.3oral6.13苯妥英、水杨酸盐类、阿司匹林、酒精等在体内呈现不同动力学特点，表现为：△血药浓度随剂量的增加不成正比的显著增大；△药时曲线下面积随剂量的增加不成正比的显著增大；△消除半衰期随剂量的增加而延长△表观分布容积与剂量有关△生物利用度与剂量有关非线性药物动力学现象4非线性药物动力学（Nonlinearpharmacokinetics）由于酶的容量限制（capacitylimited)、载体饱和等原因引起药物体内变化偏离线

3、性规律的药物动力学剂量依赖型药物动力学(dose-dependencepharmacokinetics)药物动力学参数的改变都是依赖于剂量的改变，又称为剂量依赖型药物动力学时间依赖型药物动力学(time-dependencepharmacokinetics)药物的剂量不改变，随着用药时间的延长，药物体内过程的变化规律从非线性动力学到线性动力学（或相反）的改变三、非线性药物动力学定义5一、药物吸收过程中非线性药物动力学的形成1.溶解度限制△溶出（溶解）是吸收的前提,胃肠道溶剂（胃液、肠液等）有限△难溶性药物

4、，呈饱和状态，增大剂量，溶解量不会增加△单位剂量的吸收比例下降，生物利用度下降△药物的吸收不能与给药剂量成比例的增加，如灰黄霉素第二节非线性药物动力学的形成6口服不同剂量灰黄霉素，单位剂量的血药浓度随剂量的增加而下降7原因：胃肠道的吸收为主动转运，转运载体的数量有限，其转运能力有限结果：吸收总量/给药剂量的比值下降举例：核黄素(VitB2)，羟氨苄青霉素(amoxycillin)措施：小剂量重复给药在餐后服药2.胃肠道吸收的主动转运过程被饱和8单位剂量的血药浓度随剂量的增加而下降9剂量增加，药物吸收比例增

5、大，生物利用度提高，在临床中较为常见，如口服尼卡地平剂量（mg）生物利用度（%）1019%2022%3028%4038%口服不同剂量尼卡地平(nicardipine)与生物利用度的关系3.可饱和的胃肠道代谢或肝脏首过代谢10常见有胃肠道或肝脏首过代谢的药物心得舒尼卡地平维拉帕米5-氟尿嘧啶丙氧芬氟菲尼酮水杨酰胺肼苯哒嗪心得安部分青霉素111可饱和的血浆蛋白结合△蛋白结合影响表观分布容积,通常蛋白结合率不变△药物对结合位点逐步占有，结合药物与游离药物比例发生变化△游离药物浓度增加，药物继续向组织分布的可能性

6、增大，表观分布容积增大△如：萘普生(Naproxen)二、药物分布过程的非线性动力学12萘普生AUC随着口服剂量增加而不成比例的增加剂量1g，AUC随着剂量增加成比例增加增加剂量，AUC的增加明显减慢，清除率随剂量增加而加快13药物与组织结合是向相反的方向进行的药物浓度增加，结合位点被饱和，药物在组织附近的浓度增加，向血浆内方向分布的机会增加表观分布容积下降药物有酒精、苯妥英、水杨酸盐2药物与组织结合饱和14药物与蛋白或组织结合的可饱和性是形成原因药物与血浆蛋白结合或组织结合对药物表观分布容积的影响相反无

7、论药物与组织还是血浆蛋白结合，提高剂量时游离药物增加，清除率总是增大，消除加快3.分布过程非线性药物动力学特点15最典型的非线性动力学酶的容量限制引起单一酶催化完成代谢的药物可以用酶促反应动力学方程描述酶促反应动力学方程（Michaelis-Menten米氏方程）：三、药物代谢过程中的非线性药物动力学16⑴体内的过程不遵循一级动力学过程⑵剂量增加时，药物的半衰期延长⑶平均稳态血药浓度和药时曲线下面积（AUC）不成正比，药物剂量增加，AUC显著增加⑷药物代谢产物的组成比例与剂量有关⑸药物的代谢可能受其它药物

8、的影响1.代谢过程非线性药物动力学的特点17Vm：该过程的最大速度，即药物浓度足够大时该酶促反应的速度，单位为浓度/时间Km：米氏常数，相当于该过程最大速度一半时的药物浓度2.米氏（Michaelis-Menten）方程：两参数均与酶性质和药物性质密切相关。表示某一特定酶催化某一药物代谢的能力的大小18Ⅰ：当C充分小时，米氏方程可以简化为：Vm和Km均为常数药物在低浓度时，其代谢符合一级动力学过程3.米氏方程的两个特例19Ⅱ：