第四章 体内药物分析方法的建立与验证ppt课件.ppt

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1、第四章体内药物分析方法的建立与验证1第一节分析方法的设计依据在建立分析方法之前，应充分利用现代科技成就和前人的研究成果，系统检索国内外的科技文献，对药物在生物体内的存在状况、药代动力学参数、分析检测方法等相关资料加以分析和研究，以供借鉴。对于尚无文献报道的药物，亦可参考同类药物的相关文献。检索文献，可在最短时间、最小的花费（磨刀不误砍柴工）建立一个好的分析方法！这是试验前要做的第一件事！大四的同学们，你们查过文献吗？2血药浓度94-20085122篇3451992年创刊的《中国临床药学杂志》2001年第二军

2、医大学长海医院主办的《药学服务与研究》两刊于2004年同时成为中国科技核心期刊临床药学专业性的学术期刊有：6不想当将军的士兵不是好士兵容量大的U盘：《中国临床药学杂志》、《药学服务与研究》中大量的相关文献拷贝下来另外以“临床药学”、“临床药师”、“合理用药”、“药学监护”、“血药浓度”等为关键词，查找相关的文献，copy!看文献写论文提职称7这门课有两个实验，要求大家以论文的形式写实验报告！！实验一改进的柱前衍生-HPLC法测定丙戊酸钠的血药浓度由老师提供文献。看完文献后，考虑一个问题：该如何设计、优化实验

3、条件？实验二姜黄素-PVP固体分散体在兔体内的药代动力学参数的测定大家到图书馆电子阅览室查阅文献！！！关键词：姜黄素，血药浓度或：姜黄素，（药代）动力学要看PDF文档，电脑要安装ADOBEREADER软件8一、待测药物的理化性质及体内存在状况准确测定生物样品中的药物或其特定代谢物通过一定的生物样品预处理使待测物从结合物或缀合物中释放出来。故此，应首先考虑样品预处理方法待测药物的理化性质药物在生物体内的存在状况药物在生物体内的生物转化(代谢)途径建立分析检测方法的主要依据有：9(一)待测药物的理化性质药物的p

4、Ka值、亲脂性、溶解度、分配系数等—决定预处理方法及萃取方法具有亲脂性—在适当的pH值下用溶剂萃取具有强极性或亲水性—沉淀蛋白、固相萃取、离子对萃取或衍生化后萃取等具有挥发性—GC测定法具有光谱或电化学特性—分析检测方法药物的稳定性—萃取浓缩技术对酸碱不稳定—避免使用强酸或强碱性溶剂对热不稳定—避免高温蒸发溶剂---一个例子10另一个“两弹一星”：拯救5亿人的“中国神药”---青蒿素疟疾是危害人类最大的疾病之一。全球每年疟疾病人超过5亿，死亡100万人以上。屠呦呦：古医书中有青蒿治疗疟疾的记录。起初青蒿的有

5、机溶剂提取物对疟疾的抑制率很低，不甘愿，又翻出古医书：“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。”和中药常用的煎熬法不同？原来里面用的是青蒿鲜汁！改用沸点较低的乙醚提取，抑制率达100%温度！！！！11(二)待测药物的体内存在状态与血浆蛋白结合的强弱及结合率的高低—决定分离萃取方法指标：提取回收率蛋白结合较强（非极性强）—不宜直接采用溶剂萃取？有机溶剂没选对？吲哒帕胺、伪麻黄碱！体内浓度高低、代谢过程及其代谢产物—决定分析检测技术浓度较低（尤其有代谢产物共存）—代谢产物的干扰与特定代谢产物的同时测定—

6、采用HPLC或LC-MS等分析检测技术12二、分析测定的目的与要求体内药物分析的目的—影响分析方法的应用药代动力学—研究药物在体内吸收、分布、代谢和排泄过程—血浆浓度随时间的变化过程；代谢途径及代谢产物要求—同时测定原形药物和代谢产物检测—宽线性范围(Cmax～Cmax的1/20，4-5半衰期)、高灵敏度(10-9g/ml)和高专属性(分离能力)(原形药物及其代谢产物的分离)方法—不必强调方法的简便、快速，按SOP，大多采用色谱及其脱线或在线联用技术，如HPLC、LC-MS建立分析检测方法的主要依据有：1

7、3二、分析测定的目的与要求临床治疗药物监测药物浓度通常在有效治疗浓度范围附近方法—尽量简便、易行；适用于长期、批量样品的测定，大多采用UV、RIA或EIA等。？中毒患者的临床抢救药物浓度极高方法—不必强调方法的灵敏度，强调方法的特异性和分析速度—大多采用色谱及其联用技术GC、GC-MS、RIA或EIA？14三、生物样品的类型与预处理方法生物样品的类型与预处理方法—决定分析方法的应用以血浆或血清为分析样品采用蛋白沉淀、溶剂萃取预处理技术—分析样品较为“干净”，可用HPLC检测用RIA分析？FPIA

8、法—样品的预处理方法可较为粗放—经过简单的蛋白沉淀或不经任何预处理直接测定15四、实验室条件在设计体内药物分析方法时，还应充分考虑到实验室现有的或有可能在其它实验室使用的仪器装备，合理选择可行的分析方法。此外，还应从方法的可行性、每个样品测定耗时多少（10min）、操作的难易及技术要求及仪器、设备要求、费用多少等等方面加以考虑。16在阿齐霉素制剂生物等效性研究过程中，血样中阿齐霉素的浓度范围为5ng/ml～1μg