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1、药物分析方法验证ValidationofAnalyticalMethod药物分析方法(Ana1ytica1procedure)是指进行药物分析实验的方式,应详细描述进行每个分析试验所必需的步骤包括(但不局限于):样品、参比物、试剂的制备,仪器的使用,校准曲线的绘制,计算公式的运用等各种药物分析方法学研究,在控制药品质量和研制新药质量标准中具有非常重要的作用为了保证药物分析方法的可靠、有效和耐用性,须系统与科学地研究分析方法学不同分析方法具有各自特点,随分析对象而变化,需采用特征性效能参数(per
2、formanceparameters)加以验证(validation)典型的验证参数(Characteristics)准确性(Accuracy)精密度(Precision)重复性(Repeatablity)中间精密度(IntermediatePrecision)专属性(Specificity)检测限(Detectionlimit)定量限(Quantitationlimit)线性(Linearity)范围(Range)耐用性(Robustness)ValidationCharacteristics
3、vs.TypeofAnalyticalProcedure分析方法鉴别杂质检查含量测定定量测定限度检查准确性NoYesNoYes精密度重复性NoYesNoYes中间精密度NoYesNoYes专属性YesYesYesYes检出限NoNoYesNo定量限NoYesNoNo线性和范围NoYesNoYes耐用性YesYesYesYes上述效能参数,根据药物不同的测定浓度范围、不同的样品基质、分析方法的不同目的等而有所选择不同类型药物分析方法学验证指标药物鉴别:专属性、耐用性。杂质检查可分为限度试验和定量测
4、定两种情况。限度检查:专属性、检测限和耐用性;定量测定:专属性、定量限、线性、范围、准确性、精密度、耐用性。药物的含量测定:专属性、线性、范围、准确性、精密度、耐用性。7注意整个分析方法学验证中,须采用经过完全确证、纯度已知的标准物质进行研究标准物质的纯度要求与使用目的应一致1.专属性(Specificity)专属性系指在其他成分(如杂质、降解产物、辅料等)可能存在下,采用的分析方法能正确测定出被测物的能力。由于干扰组分难以得知,可采用:不同极性色谱固定相不同极性流动相(展开剂)不同检测器,紫外
5、不同检测波长专一性更强的方法如GC/MS、LC/MS、GC/IR来确定方法的选择性或专属性2.线性(Linearity)分析方法的线性是指所得检测结果与样品中被分析物的浓度(含量)成比例关系的性能3.范围(Range)分析方法的范围是指在样品中被分析物的较高浓度(量)和较低浓度(量)之间的区间、已证实区间内具有合适的准确性、精密度、线性仪器的响应值与被测药物浓度在一定范围内的比例关系,既用于评价分析仪器的工作效能,也用作测量药物浓度的标准曲线不同的仪器或检测器有不同的线性范围,并随分析的样品基质
6、和药物不同而发生变化在药物低浓度区,由于仪器噪声和基质干扰大,往往不呈线性;在过高的药物浓度区,由于检测器过载等原因也会失去线性非线性是定量误差的一个重要来源。4.准确性系指分析方法测量值与真值(truevalue)的接近程度。测定方法:回收率试验:反映分析方法能否对样品中被测组分的含量给予全量响应以及各步操作加和误差对测量值的影响。5.精密度(Precision)是规定条件下对同一匀质样品多次取样进行一系列检测结果的一致程度(离散程度)精密度可以从三方面考虑:重复性、中间精密度、重现性。分析方
7、法的精密度通常以测量数据的变异性、标准偏差来表示5.1重复性(Repeatability)重复性是指在同样的操作条件下较短时间间隔的精密度:也称为日内差(Intra-assayprecision)。5.2中间精密度(IntermediatePrecision)中间精密度指的是试验室内部条件改变(如:不同天、不同分析测试者、不同仪器等)情况下的精密度。5.3重现性(Reproducibility)指不同试验室之间的精密度,常用于合作试验研究(collaborativestudies)中的方法学的标
8、准化研究。精密度试验应使用同一均质、可信的样品多次取样进行一系列试验称量溶解(回流提取、超声)加各种试剂反应温度、时间、光照等时间影响供试液测定精密是保证准确的前提,只有在已消除了系统误差的条件下,才可能以精密度同时表达准确性。分析方法的精密度表示测定的重现性和重复性,准确度则表示分析方法的正确性分析方法的检测限(LOD)系指试样中被测物能被检测出的最低量或浓度,即能显著地与空白样品信号相区分的响应,一般规定其信噪比(S/N)≥3LOD仅作为限度试验参数和定性鉴别的依据,没有定量意义6.检测限(
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