抗溃疡药分析教学课件

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1、抗溃疡药消化性溃疡是由胃液的消化作用引起的胃粘膜损伤。消化性溃疡是常见和多发的疾病之一。曾有人估计在一般人口中，约有5-10%在其一生中某一时期，患过胃或十二指肠溃疡。各种类型的胃溃疡1、缓解症状（疼痛、恶心、呕吐、胃灼热）2、治愈率高（现已达90%）3、防止复发和并发症4、免除药物的副反应5、价廉易得发病机制——“平衡学说”粘膜、粘液局部粘膜的血流十二指肠的反馈抑制防御因子胃酸胃蛋白酶幽门螺杆菌攻击因子溃疡非溃疡2005诺贝尔奖-澳大利亚科学家马歇尔和沃伦针对防御因子的治疗黏膜保护药具有细胞保护作用的药物（如硫糖铝、胶体铋、前列腺素激动剂等）---促进碳酸氢盐的分泌-

2、--提高胃黏液层厚度针对攻击因子的药物治疗抗酸剂—传统的溃疡治疗方法碳酸氢钠、氢氧化铝等胃酸分泌抑制剂70年代后抗胆碱能药物H2受体拮抗剂抗胃泌素药质子泵抑制剂抗菌药阿莫西林克拉霉素四环素一、H2受体拮抗剂40年代，人们就知道内源性组胺涉及变态反应、损伤和胃酸分泌的生理调节。抗组胺药苯海拉明有效地减弱组胺的许多反应抗过敏疾病(现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂)但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用H1和H2受体人们猜想：存在组胺受体的两个亚型H2受体可能在胃壁细胞存在与胃酸分泌有关（一）西咪替丁的开发1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始H2受体拮

3、抗剂的研究工作要得到抑制胃酸分泌的药物----抗胃溃疡组胺在体内以离子型存在Histamine生理pH7.4H2受体拮抗剂的发展N－脒基组胺激动/拮抗SKF91486拮抗活性6-8倍，弱激动作用SKF91581侧链无碱性，激动（-），弱拮抗咪丁硫脲（burimamide）高选择性，第一个H2受体拮抗剂（×100）不可口服动态构效关系分析吸电子基有利于τ型推电子基有利于π型明确研究方向通过Ｒ基的变化（吸电子基团的引入）增加[1，4]互变异构体的量咪丁硫脲的主要质点之一是阳离子(分子数为40%),[1，4]互变异构体最少；而组胺的主要质点是[1，4]互变异构体（近80%），

4、阳离子只占少部分（约3%）。两者占优势的质点各不相同得到甲硫咪脲将咪丁硫脲侧链中的一个次甲基换成电负性较大的硫原子，形成含硫四原子链；在咪唑环的5位接上供电子的甲基，得到甲硫咪脲。甲硫咪脲证实了设想生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势体外试验：拮抗活性比咪丁硫脲强8-9倍体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强5倍活性和安全性都达到临床试验的要求在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症，试验被迫终止。“我们接到公司的电话，说甲硫米脲遭到禁用。之后，我们不得不牵着手过河，因为深怕有人会跳河，每个人都沮丧得不得了。”甲硫咪脲被枪毙得到西咪替丁用

5、电子等排体胍的取代物替换硫脲基在胍的亚氨基氮上引入氰基减少碱性西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求第一个H2受体拮抗剂药物，1976年在英国率先上市甲硫咪脲西咪替丁西咪替丁的发现--开辟了抗溃疡药新领域西咪替丁的发现历程19641966196819701972197419761978关于西咪替丁在治疗上的成功---改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法---胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命在商业上的成功---上市时20美元100粒---药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物（二）H2受体拮抗剂的结构类型4咪唑类1235呋喃类噻唑类哌啶甲苯类咪唑类（第一代）

6、西咪替丁（cimetidine）理化性质1．弱碱性2．稳定性强酸条件下（pH1）高温100℃加热2小时，氰基失去氨甲酰胍胍理化性质3．鉴别反应：胍基的鉴别:(硫酸铜＋氨水)西咪替丁盐酸胍理化性质3．鉴别反应：含硫化合物的鉴别：灼烧，放出H2S气体，使醋酸铅试纸显黑色。理化性质4．代谢：S氧化，咪唑环甲基羟基化5.与其它药物的相互作用--可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性--延缓某些药物的消除注意联合用药6.不良反应雌激素受体亲和作用呋喃类（第二代）1981年上市抑制胃酸分泌作用是西咪替丁的5～8倍，副作用低理化性质1．优势构象---氮酸2．鉴别反应：含硫化合物的鉴别：灼烧，放

7、出H2S气体，使醋酸铅试纸显黑色。3.代谢：N-氧化，S-氧化和N-去甲基用途用于治疗胃及十二指肠溃疡等。☆副作用较西咪替丁小，无抗雄激素的副作用，与其它药物的相互作用小。☆具有高效、速效、长效的特点。销售赶超西咪替丁噻唑类（第三代）胍基增加了与受体的结合力1986年问世作用是西咪替丁的50倍，是雷尼替丁的6-10倍。高选择性噻唑类◆1987年上市◆作用为西咪替丁的5-18倍，生物利用度为90-100%保留了雷尼替丁的硝基脒侧链哌啶甲苯类雷尼替丁的5-10倍慢性毒性大1986年上市西咪替丁的4-6倍（三）H2受体拮抗剂的构效关系（除第四类