抗代谢药分析教学课件

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1、抗代谢药Antimetabolicagents1.抗代谢物的结构有什么特点.2.以5-FU为代表说明抗代谢物结构的设计原理及抗肿瘤作用机制.概述抗代谢药物是一类干扰细胞正常代谢过程的药物，导致肿瘤细胞死亡。-干扰DNA的合成（包括合成过程中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径）-抑制肿瘤细胞生存和复制所必需的代谢途径抗代谢药物仍以杀死肿瘤细胞为主。但选择性也较小，对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现毒性。细胞合成所需的碱基原料DNA：腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶RNA：腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶设计原理和作用机制将

2、正常代谢物结构作细微变化（生物电子等排体原理），将蒙骗基团引入，得到代谢拮抗物。与体内正常的代谢物发生竞争性拮抗作用，并可与代谢必须的酶相结合，抑制酶的正常作用代谢拮抗原理特点抗代谢药物的抗瘤谱相对烷化剂较窄。由于抗代谢药物的作用点各异，交叉耐药性较少。抗代谢药物结构上与代谢物很相似，大多数抗代谢物正是将代谢物的结构作细微的改变而得的。分类嘧啶类（尿嘧啶类、胞嘧啶类）拮抗剂嘌呤类拮抗剂叶酸类拮抗剂一、嘧啶拮抗剂尿嘧啶类抗代谢物—5-FU化学名：5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮设计思路尿嘧啶渗入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快电子等

3、排体-XF原子半径氟化物体积C-F键抗瘤谱广，是治疗实体瘤的首选药作用机制理化性质在空气和水溶液中稳定在亚硫酸钠、强碱水溶液中不稳定5-氟-5，6-二氢-6-磺酸尿嘧啶6-磺酸尿嘧啶2-氟-3-脲丙烯酸氟丙醛酸合成结构改造N1修饰5-FU的前药，毒性降低◆尿嘧啶核苷磷酰化酶催化转化为5-FU◆具选择性去氧氟尿苷嘧啶拮抗剂胞嘧啶类抗代谢物—盐酸阿糖胞苷设计思想作用机制与代谢盐酸阿糖胞苷转化为三磷酸阿糖胞苷起效抑制DNA多聚酶适应症：急性粒细胞白血病特点：易失活，需连续静脉滴注无活性结构改造前药，缓慢代谢,作用时间长二、嘌呤拮抗剂设计思

4、想1）腺嘌呤、鸟嘌呤是DNA、RNA的重要组分2）次黄嘌呤是合成的重要中间体巯嘌呤mercaptopurine（6-MP)缺点：耐药性，水溶性差，显效较慢。临床应用：可用于各种急性白血病的治疗，对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效。结构改造磺巯嘌呤钠(溶癌呤)特点：增加水溶性可在肿瘤细胞中被巯基化合物和酸性介质分解，释放出6-MP(前药)，选择性提高显效快，毒性低。巯鸟嘌呤6-TG选择性作用于S期细胞周期特异性药物可与阿糖胞苷合用治疗急性骨髓细胞白血病叶酸拮抗剂叶酸缺乏，白细胞减少设计叶酸拮抗剂治疗白血病叶酸代谢过程及拮抗剂作用靶点叶酸

5、全合成类似物小分子拮抗剂甲氨喋呤（MTX)叶酸4-位用NH2取代，10-位多一甲基，增加对二氢叶酸还原酶亲和力在强酸性条件下不稳定学习要求熟悉抗代谢药物的设计原理及作用机理掌握药物：氟尿嘧啶熟悉药物：巯嘌呤盐酸阿糖胞苷甲氨喋呤