《抗溃疡药》PPT课件

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1、第十四章抗溃疡药(AntiulcerDrugs）概述H1受体H3受体H2受体中枢神经系统参与血压、心率和体温的控制，涉及偏头痛、学习H4受体胃、十二指肠壁细胞膜激活腺苷酸环化酶，产生cAMP与Ca2+激活胃壁细胞的质子泵→胃酸和胃蛋白酶小肠、脾、免疫细胞参与感染、过敏支气管和胃肠道平滑肌平滑肌痉挛，毛细血管扩张，管壁通透性增加，腺体分泌增多→红肿酞茂异喹×组胺的体内生化途径肥大细胞嗜碱性粒细胞肥粒大细细胞胞抗原IgE组胺其它过敏介质磷脂酶H1受体过敏反应抗过敏药抗溃疡药H1受体拮抗剂过敏介质阻滞剂经典的无中枢作用的H2受体拮抗剂质子泵抑制剂前列腺素类化

2、合物消化性溃疡是常见和多发的疾病之一。曾有人估计约有5-10%的人在其一生中某一时期，患过胃或十二指肠溃疡症状：胃液分泌过多，使胃壁消融损伤对胃酸和胃蛋白酶产生、分泌过程以及拮抗H2受体所产生的作用的认识——H2受体拮抗剂常见的胃溃疡特殊类型的胃溃疡1、缓解症状（疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）2、治愈率高（现已达90%）3、防止复发和并发症4、免除药物的副反应5、价廉易得临床对抗溃疡药物的要求发病机制——“平衡学说”“平衡学说”：侵袭因素和防御因素侵袭因素：胃酸、胃蛋白酶和幽门螺杆菌(Helicobacterpylori)等防御因素：碳酸氢盐、胃黏液

3、屏障和前列腺素等针对侵袭因素的药物治疗抗酸剂碳酸氢钠、氢氧化铝等胃酸分泌抑制剂70年代后H2受体拮抗剂质子泵抑制剂抗微生物药——杀灭幽门螺杆菌药物针对防御因素的治疗使用具有细胞保护作用的药物（如硫糖铝、胶体铋、前列腺素激动剂等），促进碳酸氢盐的分泌，或提高胃黏液层厚度等方式ss胃酸分泌原理抑制胃酸过量分泌的途径H2受体拮抗剂、乙酰胆碱受体拮抗剂、胃泌素受体拮抗剂质子泵抑制剂前列腺素类化合物40年代，人们就知道内源性组胺涉及变态反应、损伤和胃酸分泌的生理调节第一节H2受体拮抗剂（H2ReceptorAntagonists）20世纪40年代出现的抗组胺药物

4、，可有效地减弱组胺的许多反应，用于抗过敏疾病。但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用猜想：存在组胺受体的两个亚型，并把可能在胃壁细胞存在的有关胃酸分泌的组胺受体叫做H2受体盐酸苯海拉明1964年，以药理学家Black博士为首的研究小组，开始了H2受体拮抗剂的研究工作————抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物一、Cimetidine的药物设计信心十足H2受体拮抗剂的发展合理药物设计RationaldrugdesignHistamineH2激动剂：位阻大，限制了侧链的自由旋转生理pH提示：寻找拮抗剂，应该降低侧链氮原子的电子密度N－脒基组胺激动/拮抗提示：H2受

5、体存在两个阴离子性质的部位。寻找拮抗剂，咪唑环和侧链末端氮原子应该距离要远些SKF91486拮抗活性6-8倍，弱激动作用SKF91581侧链无碱性，不具电荷而具极性，激动（-），弱拮抗布立马胺（burimamide）高选择性，H2受体拮抗剂不可口服（×100）侧链氨基与受体的激动剂键合部位结合末端氨基与受体的拮抗剂键合部位结合咪唑键合部位降低碱性可以提高拮抗活性动态构效关系分析吸电子基有利于τ型推电子基有利于π型布立马胺的主要质点之一是阳离子（40%），[1，4]-互变异构体最少；而组胺的主要质点是[1，4]-互变异构体（近80%），阳离子只占少部分（

6、约3%）两者占优势的质点各不相同布立马胺的构效关系研究认为，如果拮抗剂的活性质点主要是与组胺相同的[1，4]-互变异构体，则拮抗作用可能增强明确了进一步研究的方向是通过Ｒ基的变化，增加[1，4]-互变异构体的量将Burimamide侧链中的一个次甲基换成电负性较大的硫原子，形成含硫四原子链在咪唑环的5位接上供电子的甲基，得到甲硫咪特得到甲硫米特生理pH下，甲硫米特的[1，4]-异构体占优势体外试验，拮抗活性比Burimamide强8-9倍；体内试验，对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强5倍活性强度和安全性都达到临床试用的要求甲硫米特证

7、实了设想在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症，试验被迫终止“我们接到公司的电话，说甲硫米特遭到禁用。之后，我们不得不牵着手过河，因为深怕有人会跳河，每个人都沮丧得不得了。”甲硫米特被枪毙拮抗作用增强活性是布立马胺的10倍，但引起肾脏损害和粒细胞缺乏西咪替丁的发现--开辟了抗溃疡药新领域西咪替丁是第一个上市（77年，英国）的H2受体拮抗剂，一经问世即成为治疗溃疡的首选药物，刚上市时的价格是20美元/100粒，是第一个年销售额超过10亿美元的药物，以后在世界上100多个国家获准上市，“重磅炸弹”长期应用可引起轻微的性功能障碍及乳房发育2005年诺

8、贝尔生理学/医学奖BarryJ.MarshellJ.RobinWarren（Australia