他汀类临床药学新进展

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1、1他汀类临床药学新进展开滦医院高明2（一）概述3一、已上市他汀类药物品种商品名通用名生产厂家剂量亲水性美降脂※洛伐他汀默沙东药厂20-80mg差普拉固※普伐他汀施贵宝制药10-40mg强舒降之※辛伐他汀默沙东药厂10-40mg差来适可※氟伐他汀北京诺华制药20-80mg差立普妥阿乐※阿托伐他汀辉瑞制药北京红惠10-80mg差可定※瑞舒伐他汀阿斯利康制药5-40mg次强4二．他汀批准上市的时间他汀批准时间洛伐他汀1987.08普伐他汀1991.10辛伐他汀1991.12氟伐他汀1993.12阿托伐他汀1996.12匹伐他汀2003.07瑞舒伐他汀

2、2003.085（二）他汀类的药效学一.他汀作用机理他汀类属于二羟戊酸。二羟戊酸与羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA)的羟甲戊二酰有相似结构，从而能竞争性地抑制羟甲戊二酰辅酶A还原酶的合成胆固醇作用。6HMGCoA还原酶HMGCoA还原酶抑制剂(他汀类）合成胆固醇羟甲戊二酰辅酶A3,5-二羟基-3-甲基戊酸HMG-CoA甲二羟戊酸MVA酮还原为醇7细胞膜类固醇激素维生素D胆汁酸参与细胞间信号传导多效性循环中非HDL颗粒的摄取LDL受体合成胆固醇合成和细胞内含量他汀HMG-CoA还原酶乙酰CoA+乙酰乙酰-CoAHMG-CoA甲羟戊酸异戊烯焦磷酸

3、IPP焦磷酸法尼酯FPP鲨烯胆固醇Rho异戊二烯抑制他汀降脂的作用机制8他汀类药物对人体肝微粒体HMG-COA还原酶抑制剂作用比较他汀类药物IC50（nmol/L）普伐他汀44.1氟伐他汀27.6辛伐他汀11.2阿托伐他汀8.2瑞舒伐他汀5.4二、作用强度9现已上市的7个他汀类化合物都属于羟戊酸或其闭环前体药物羟基己内酯衍生物。羟戊酸与羟甲戊二酰辅酶A的戊二酰部分结构相似，从而产生竞争性抑制作用，所以羟戊酸是主要活性部分，属于药效基团。他汀类主要的药效团的基本结构如下：三、构效/构动关系10药效基团桥链，乙基或乙烯基药动基团体内活化前药（闭环型

4、）活性药物（开环型）水溶性部分脂溶性部分二羟戊酸11现有他汀药物按药动团的母核，按芳香环分为萘环他汀和含氮杂环他汀两大类。1.萘环他汀有水溶性的活性药物普伐他汀和前体药物洛伐他汀和辛伐他汀。2.含氮杂环他汀都属于活性药物，水溶性他汀有瑞舒伐他汀和脂溶性的氟伐他汀、阿托伐他汀和匹伐他汀以及已撤世的西立伐他汀。（三）他汀类药物的分类12他汀类的脂溶性和水溶性分类脂溶性他汀水溶性他汀氟伐他汀辛伐他汀西立伐他汀阿托伐他汀普伐他汀▲▲13他汀类的脂溶性和水溶性分类脂溶性洛伐他汀辛伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀匹伐他汀水溶性普伐他汀瑞舒伐他汀14一．三种萘环他汀

5、洛伐他汀(lovastatin)辛伐他汀（simvastatin)普伐他汀（pravastatin)甲基化↑脂溶性开环，3位以羟基取代↑↑水溶性15（1）水溶性活性药物羟戊酸类（开环型）普伐他汀普伐他汀（pravastatin)普拉固萘环他汀的溶解性分类药动团模拟HMG-COA(羟甲戊二酰辅酶A)药动团水溶性基团16(2)脂溶性前体药物羟基己内酯（内酯型）前体药物包括洛伐他汀和辛伐他汀，在体内酯环开环生成羟戊酸类活性代谢产物。洛伐他汀(lovastatin)，美降脂脂溶性略有增加辛伐他汀（simvastatin)，舒降之17瑞舒伐他汀必须药效团

6、二羟戊酸主要的药动团异丙基主要的药动团氟苯基二、含氮杂环他汀类(活性药物)1、含氮杂环他汀的基本结构开发含氮杂环他汀的可发展基团18（1）水溶性含氮杂环他汀：瑞舒伐他汀2、含氮杂环他汀的溶解性分类对氟苯基提高水溶性异丙基乙烯基杂环药效团（水溶性）可与钙钠成盐药动团母环为嘧啶环，以乙烯基与药效团相连接，两侧分别为氟苯基和异丙基N-甲基-甲磺酰胺1920阿托伐他汀（atrovastatin)立普妥氟伐他汀（fluvastatin)来适可（2）脂溶性含氮杂环他汀吡咯吲哚21匹伐他汀（Pitavastatin）喹啉环环丙基22氟伐他汀阿托伐他汀匹伐他汀

7、瑞舒伐他汀四种含氮杂环他汀的比较23（四）他汀类的药动学一、药动学1、转运：包括吸收、分布和排泄2、代谢药理3、消除药理：包括代谢和排泄24二、他汀类药物药动学基本特点1、广泛首过代谢，生物利用度低2、高蛋白结合率3、主要通过P450酶系代谢4、基本上经胆道从粪便中排泄5、药物相互作用广泛25三、他汀类的转运药理学他汀类药物的吸收、分布和排泄（ADE）过程都经过脂溶性细胞膜进行频繁的跨细胞生物膜的跨膜转运，按转运方式分为非载体转运和载体转运。261、非载体转运主要是一些亲脂性药物，顺浓度梯度被动扩散。2、载体转运是逆浓度差梯度通过载体的转运过

8、程。根据转运蛋白的特点可分为ABC家族转运体（泵出）和易化家族转运体（泵入）。271、易化超家族转运包括：是一些能量依赖性的药物摄入泵，将细胞外的药物