他汀类药物的临床药学与匹伐他汀（力清之R）的临床地位(PPT-30)

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1、他汀类药物的临床药学与匹伐他汀（力清之®）的临床地位黄仲义上海市静安区中心医院临床药学与临床药理科Source:AmericanSocietyofHealthSystemsPharmacists:PatientConcernsNationalSurveyResearchReport,1999.N=1008表示关心％初级保健中患者最关心的问题一个在繁忙的临床工作中经常被忽视的问题！3危及生命的药物相互作用伊曲康唑+特非那定卡马西平+地尔硫卓克拉霉素+麦角胺环磷酰胺+吲哚美辛依那普利+别嘌呤醇洛伐他丁+吉非贝齐氨甲喋呤+萘普生对乙酰胺基芬

2、+华法林胺碘酮+地高辛卡马西平+红霉素西咪替丁+美散酮环丙沙星+茶碱雷尼替丁+麻醉椒(Kava)环孢素+地尔硫卓地高辛+阿普唑仑地高辛+红霉素地高辛+伊曲康唑地高辛+喹尼丁布洛芬+锂盐氨甲喋呤+复方新诺明美托洛尔+氟西汀咪达唑仑+舒芬太尼硝苯地平+镁诺氟沙星+茶碱苯妥英+胺碘酮苯妥英+氯霉素苯妥英+西咪替丁普萘洛尔+氟西汀罗红霉素+地高辛索他洛尔+地尔硫卓链霉素+泮库溴铵布洛芬+芬太尼**因药物相互作用而撤市或限制使用的药物特非那丁Terfenadine1998米拉地尔Mibefradil1998阿斯咪唑Astemizole（息斯敏）

3、1999格帕沙星Grepafloxacin1999西沙比利Cisapride（普瑞博思）2000曲格列酮Troglitazone2000西立伐他汀Cerivastatin（拜斯亭）2001合并多种心血管用药日渐增多急性心肌梗塞出院患者中合并使用ACEI、阿司匹林、ß－受体阻滞剂和降脂药情况的10年变迁Spenceretal,AmericanHeartJournal2005,150(4):838-84270%以上的病人同时合用两种以上的药物0255075100248正在应用药物数发生相互作用比例(%)18%50%90%Williamse

4、tal.IrJMedSci.1999.Weidemanetal.HospPharm.1998;33:835-840.药物间相互作用的预测因素年龄在75岁以上患者中，有47%同时应用5种药物疾病的严重性慢性病联合用药产生药物间相互作用的机率7药物相互作用的机理性分类药物互相作用药代动力学（pharmacokinetics）药效学（pharmacodynamics）在吸收，分布，代谢，排泄中，药物浓度的变化药效学的拮抗和协同增强或减弱作用药效学35%细胞色素P450（CYP）96%抑制70%其他4%其他7%NOHHOCO2NaOFOHH

5、OCO2NaHOOOOOHOOONOHHOCO2NaFNOHHOCO2-HNOF2Ca2+NOHHOCO2-F2Ca2+普伐他汀pravastatin辛伐他汀simvastatin氟伐他汀fluvastatin西立伐他汀cerivastatin阿托伐他汀atorvastatin匹伐他汀pitavastatin瑞舒伐他汀rosuvastatinNNNSOOOHHOCO2-F2Ca2+他汀类的结构日本：半合成美国：半合成美国：全合成美国：全合成日本：全合成（2003年上市）日本：全合成（2002年上市）德国：撤出市场他汀类的药代动力学比较

6、分类(CYP代谢)药物性质(LogP)CYP代谢活性代谢物排泄形态BA(%)经尿液排泄率(%)半衰期(hr)非代谢型普伐他汀水溶性（-0.47）极少-原型18201~2匹伐他汀脂溶性（1.49）极少-原型60*<211瑞舒伐他汀水溶性（-0.33）CYP2C9CYP2C1-主要原型201019代谢型氟伐他汀脂溶性（1.73）CYP2C9无代谢物10~35<61.2辛伐他汀脂溶性（4.40）CYP3A4有代谢物＜5131~2阿托伐他汀脂溶性（1.53）CYP3A4有无数据12214MedicalConsultation&NewRemed

7、ies2003;40(5):351JClinPharmacol.2002;42(8):835,JClinPharmacol.2003;43(9):1015*：用首过代谢模型的推断值他汀类药物药动学数据10匹伐他汀的代谢途径M-2（脱氢内酯）力清之匹伐他汀内酯（主要代谢物）无药理学活性M-9（丙酸衍生物）（共轭体）FNOHOHCOOHM-13（8-OH）COOHNFCYP2C9UGT*FCOOHOHOHNHOOHFNOO*UGT:UDP(Uridinediphosphate)glucuronosyltransferase11匹伐他汀的体

8、内动态（略图）十二指肠主要粪便排泄口服匹伐他汀胆汁排泄再吸收肝脏组织肾脏吸收良好极少受代谢作用长血浆半衰期尿排泄量很少对肝脏具有高度选择性的分布反复肠肝循环肝摄取匹伐他汀90%以上是经过一种特异性分布于肝细胞基底膜上的转