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1、中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2007,38(3)··177匹伐他汀钙的合成蔡正艳，周伟澄(上海医药工业研究院，上海200437)摘要：2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯经KBH4/ZnCl2还原、溴化、制得膦叶立德后，与(3R,5S)-6-氧代-3,5-二羟基-3,5-O-亚异丙基己酸叔丁酯进行Wittig-Hornor反应、脱保护并内酯化、水解成盐制得HMGCoA还原酶抑制剂类降血脂药物匹伐他汀钙，总收率约31％。关键词：匹伐他汀
2、；HMGCoA还原酶抑制剂；降血脂药；合成+中图分类号：R972.6文献标识码：A文章编号：1001-8255(2007)03-0177-04SynthesisofPitavastatinCalciumCAIZheng-yan,ZHOUWei-cheng(ShanghaiInstituteofPharmaceuticalIndustry,Shanghai200437)ABSTRACT:Pitavastatincalcium,anantihypercholesterolemicHMGCoAreduc
3、taseinhibitorwaspreparedfromethyl2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinoline-3-carboxylateviareductionbyKBH4/ZnCl2,bromination,phosphorusylideformation,Wittig-Hornorreactionwitht-butyl(3R,5S)-6-oxo-3,5-dihydroxy-3,5-O-iso-propylidenehexanoate,deprotecti
4、onandlactonization,hydrolysisandcalciumsaltformationwithanoverallyieldofabout31％.KeyWords:pitavastatin;HMGCoAreductaseinhibitor;antihypercholesterolemic;synthesis[3]匹伐他汀钙(pitavastatincalcium，1)，化学名进口的DIBALH，收率65％(文献：70％)，操作为(3R,5S,6E)-(+)-7-[2-环丙基-4-(
5、4-氟苯基)喹简便，反应条件平稳。Wittig反应有可能形成E型和啉-3-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸钙盐(2∶1)，系日本Z型烯烃，为此合成了3个膦化物(5a～5c)，研究了NissanChem公司研制的HMGCoA还原酶抑制剂，它们和有机碱对Wittig反应的影响，结果见表1。2003年首次在日本上市，用于治疗包括家族性在内以2,2,6,6-四甲基哌啶锂(LTMP)为碱，底物[1]的高脂血症。为5a时，产物E型∶Z型＝60∶40(批号1)。当底物[2,3]文献用二异丁基氢化铝(DIBALH
6、)还原2-环为5b和5c时，E型烯烃的比例明显提高。此外不同丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-羧酸乙酯(2)，再经溴的有机碱也会影响E型和Z型的比值以及原料转化化、制得膦叶立德后与(3R,5S)-6-氧代-3,5-二羟基-率。以正丁基锂或二异丙基胺锂(LDA)为碱(批号[4]3,5-O-亚异丙基己酸叔丁酯(6)进行Wittig-Hornor4～6)，5b为底物，E型和Z型比值都约为80∶20，反应得到(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-均不如以LTMP为碱的反应(E型
7、和Z型比值为92∶8，3-基]-3,5-二羟基-3,5-O-亚异丙基-6-庚烯酸叔丁酯批号3)，然而批号3中E型烯烃化合物7收率仅17％，[5](7)，7脱保护并内酯化后制得匹伐他汀内酯8。TLC显示反应结束时仍有较多的原料。反应温度对本研究对此法进行了改进(图1)，以2为原料，收率也有影响，由–78℃升到室温反应时，收率高用价廉易得的KBH4/ZnCl2试剂代替文献所用目前需于–78℃反应(批号4，5)。以5c为底物时，在–78℃～室温条件下，用LTMP为碱，产物E型和Z型比值收稿日期：2006
8、-06-06作者简介：蔡正艳(1979)，女，2006年在上海医药工业研究院获得可达92∶8(柱色谱方法)，收率69.0％(批号8)，确博士学位，从事降血脂药物的研究。定为最优工艺条件。改进后由3得内酯8的连乘收率Tel：021-55514600×811[4]E-mail：yilou0548@sina.com为61.8％(文献：55.4％)。··中国医药工业杂志178ChineseJournalofPharmaceuticals2007,38(3)由8制备1的具体条件未见文献报道，
