2013年DDW肝病研究新进展-论文.pdf

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1、第26卷第3期第139页l临床消化病杂志Vol26NO3P1392014年6月ChinJClinGastroenterolJun2014doi：10．3870／lcxh．j．issn．1005—541X．2014．03．072013年DDW肝病研究新进展潘晓莉，杨玲△，侯晓华(华中科技大学协和医院消化内科，湖北武汉430022)关键词：肝病；非酒精性脂肪性肝病；肝纤维化；酒精性肝病；肝肿瘤；自身免疫性肝病；美国消化疾病周中图分类号：R575文献标志码：E文章编号：1005—541X(2014)03—0139—03本文

2、将就2013年美国消化年会中肝病相关的除的小鼠与野生小鼠比较，肝脏脂肪变性、炎症细胞研究进展作一简述，希望对消化肝病同行的学术研浸润、肝细胞凋亡以及肝纤维化程度均明显减轻，体究提供新的思路。外实验发现TGF[3通过活化Smad2，抑制TAK1及1非酒精性脂肪性肝病(NASH)NF一B的活化促进脂变的肝细胞凋亡及活性氧的新近发现干扰素诱导蛋白一10(IP一10)是一个促产生；同时还发现TGF8信号能促进脂质合成基因炎因子，与肥胖和2型糖尿病呈正相关。Zhang等(Dgatl，Srebplc)的表达，抑制8氧化基因(Cp

3、tl，运用IP一10基因敲除小鼠研究发现了其在NASHAcox1)的表达；免疫组化染色在NASH患者的肝中也有着促进炎症、氧化应激和脂肪酸聚集的作用。组织标本上进一步证实Smad2／3磷酸化水平显著IP一10mRNA的表达在NASH患者和胆碱蛋氨酸增强，并存在核转位。上述研究揭示了肝细胞内的缺乏(MCD)小鼠中均升高。其在NASH中的促炎TGFJ3信号通过活化Smads途径诱导肝细胞凋亡、作用与肿瘤坏死因子一a(TNF—d)、白细胞介素(IL)-增加脂质沉积及活性氧的产生，从而促进NASH进6、II一1、单核细胞趋化

4、因子(MCP)一1、巨噬细胞炎性展。分子(MIP)一1、MIP一2、COX一2、细胞间黏附分子和TAK1是Toll样受体下游的分子，也是TNF一NF—B有关。其通过上调促进氧化应激的细胞色0：、II一1和TGF的受体，可以调控NF—IcB和JNK／素P4502E1和C／EBP~加重肝脏氧化应激。另外AP一1的信号通路，也与AMPK活化和自噬相关。其增加了固醇调节元件结合蛋白1、肝X受体和硬Inokuchi等建立了肝脏特异性TAK1基因敲除的脂酰基辅酶A脱氢酶异构体1的表达从而增强了小鼠和LC3一GFP转基因小鼠，并高

5、脂喂养3个月分肝脏的脂肪生成。离原代肝细胞行体内外实验，发现TAK1介导的C／EBP同源蛋白(CHOP)是应激诱导的蛋白，AMPK途径可以通过调节mTOR信号通路、在正常组织中检测不到，可以在内质网应激的情况PPARa介导的J3氧化以及促进自噬来阻止肝内的下被诱导出来。CHOP可以保护小鼠不进展为脂脂肪堆积和肿瘤的发生。肪性肝炎，Malhi等运用CHOP基因敲除小鼠研究另外，有学者针对骨髓基质干细胞能保护糖尿CH0P对肝脏巨噬细胞的影响，他们发现在脂肪性病相关的肝损伤做了相关研究。给予高脂诱导糖尿肝炎的情况下，CHO

6、P可以诱导活化的巨噬细胞凋病小鼠骨髓基质干细胞可以通过降低AST、ALT，亡，从而对肝脏有保护作用。减轻了炎症细胞的浸润，降低实质细胞中TNF—a和转化生长因子(TGF)I3信号是慢性肝炎一肝纤MCP一1的过量表达，抑制肝细胞的凋亡，阻止脂质的堆积和肝细胞的脂肪生成。并且，通过调节胰岛维化一肝癌进程中的重要信号分子。TGFB信号途径包括经典的TGFJ~R2，Smad2，Smad3和Smad4，素受体底物一2通路和其转录因子SREBP-1C、叉头以及非经典的TAK1_MAPK，RhoA—ROCK，PI3K—框01的活性

7、来缓解胰岛素抵抗。因此，骨髓基质干细胞可能是治疗糖尿病所致的肝损伤是十分有效的Akt信号途径，调节细胞凋亡、增殖、分化及肿瘤的治疗手段。发生。然而TGFI~信号在代谢综合征，如NASH的在NASH中胆管上皮是否存在着脂质引发的发生中的作用尚不明确。Yang等在小鼠肝细胞中凋亡目前尚不清楚。有学者报道了一种胆汁淤积变敲除TGF~t信号的关键分子TGF~R2，通过给予异的NAsH，其具有汇管区炎症和胆管反应，基于CDAA饲料(Choline—icientaminoacid—defineddi—此，Natarajan等给予

8、人胆管细胞系游离脂肪酸24et)喂养22周来诱导NASH，发现TGF~3R2基因敲h，观察了凋亡相关变化。结果显示棕榈酸和硬脂通信作者，E—mail：lingyangT0@gmail．com酸以浓度依赖性诱导胆管细胞脂质凋亡，而油酸无·140·临床消化病杂志2014年6月第26卷第3期此作用，同时，棕榈酸还能增加促凋亡的miRNA34激活了基质