酒精性肝病发病机制研究的新进展.pdf

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1、·160·中国药理学通报ChinesePharmacologicalBulletin2014Feb；30(2)：160～3网络出版时间：2014—1—1716：22网络出版地址：http：／／www．cnki．net／kcms／detai1／34．1086．R．20140117．1622．004．html酒精性肝病发病机制研究的新进展邱萍，李相，孔德松，曾善静，祖亚威，王允一，潘苏华(1．南京中医药大学中药学一级学科，江苏南京210023；2．南京中医药大学药学院，江苏南京210023；3．南京市中医院，江苏南京210001)doi：10．3969／j．issn．1001—19

2、78．2014．02．004酒精在胃中缓慢少量吸收，主要在十二指肠和上段回肠文献标志码：A文章编号：1001—1978(2014)02—0160—04通过单纯扩散吸收。仅有2％～10％通过肺脏和肾脏排出，中国图书分类号：R-05；R575．02其余的90％～98％在肝脏内氧化代谢。肝脏主要通过乙醇摘要：随着酒精性肝病(ALD)发病率逐年增长，对人类健康脱氢酶(alcoholdehydrogenase，ADH)、微粒体乙醇氧化酶系和社会发展构成严重威胁，因此，在全世界范围内受到普遍统(microsomalethanoloxidasesystem，MEOS)和过氧化物酶关注。ALD

3、的发病机制非常复杂，以往主要集中在乙醇代谢体中过氧化氢酶系统进行氧化代谢。乙醇经过ADH代谢为过程引起氧化应激和谷胱甘肽耗竭、营养不良、内毒素激活乙醛，乙醛进一步经过线粒体中的ALDH2和胞质中的AL—枯否细胞而引起相关炎症上。最新研究发现，脂代谢、肝再DH代谢为乙酸。生和凋亡、肝脏抗氧化等多种信号转导通路、肠道菌群紊乱、2氧化应激损伤细胞因子、免疫反应等多种因素参与ALD的发生发展。因2．1酒精导致ROS增加乙醇代谢过程中产生氧化应激此，本文将目前有关ALD最新研究进展结合国内外自然病是导致ALD的一个重要原因，如乙醇代谢增加NADH水平，程研究、流行现状和其它影响因素，对A

4、LD发病机制作一综可以增加线粒体电子传递链中的电子流；亦可激活MEOS和述NADPH氧化酶(NOX)，产生大量活性氧簇(ROS)。MEOS是一组混合功能氧化酶系，其催化作用有赖于细胞色素关键词：酒精性肝病；氧化应激；脂质过氧化；肠源性内毒素P450的参与，与酒精代谢密切相关的为细胞色素P4502E1血症；炎症；发病机制(CYP2E1)。由于CYP2E1对酒精的K值较低，因此酒精对它有较强的诱导作用，活化产生大量ROS(OH一、O、酒精性肝病(alcoholliverdisease，ALD)是一种临床常HO等)。肝脏中大部分的CYP2E1位于内质网，超微结构见的肝损伤形式。最新流

5、行病调查发现，ALD在全世界范围观察发现，长期饮酒后滑面内质网出现增生；且CYP2E1在内依然成为严重危害公众健康的常见疾病之一，并呈逐年上中央静脉周围肝细胞内呈高表达，这与该处氧化应激最活跃升趋势⋯。随着我国饮食结构和生活方式的改变，ALD患及组织供氧不足相一致，为酒精性肝损伤易发部位。Mitch—病率也不断增高，对我国人民身体健康和社会发展构成了严el1等认为，CYP2E1通过产生ROS诱导氧化应激介导肝重威胁。一般来说，ALD包括轻症ALD(mildalcoholicin—脏线粒体损伤，加快脂肪肝形成。Liu等研究发现，大鼠长期jury，MAI)、酒精性脂肪肝(alcoh

6、olicfattyliver，AFL)、酒精给予乙醇可诱导CYP2E1表达，肝脏中维生素A的含量，血性肝炎(alcoholhepatitis，AH)、酒精性肝纤维化(alcoholic浆和肝脏内视黄酸水平均明显下降，加重肝脏纤维化病变。hepaticfibrosis，AHF)和酒精性肝硬化(alcoholiccirrhosis，敲除CYP2E1基因可有效抑制酒精所致的脂肪肝、酒精性肝AC)等5种类型。酗酒者90％以上易患脂肪肝，10％～35％炎和肝纤维化。NOX在ALD病理过程中也发挥重要作用，发展为酒精性肝炎，约有8％～20％的慢性嗜酒者演变为肝它属于细胞膜内的电子传递体系，

7、类似于微粒体单加氧酶系硬化，甚或导致肝癌。ALD发病机制复杂，各种发病因素和线粒体呼吸链，NOX及其来源的ROS亦可损伤线粒体。相互作用导致疾病发生发展。本文就对近年来ALD发病机进一步研究表明，激活肝脏Kupffer细胞内的NOX可能是酒制的最新研究进展作一综述。精性肝损伤早期ROS主要来源之一l6J。除此之外，氧化应1肝脏一酒精代谢的主要场所激等因素可诱导内质网应激(endoplasmicreticulumstress，ERS)，其病理结果包括线粒体功能障碍、脂质沉积、炎症、凋收稿13期