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1、酒精性肝病发病机制探究现状【摘要】目的酒精性肝病(alcoholicliverdisease)是因长期大量饮酒导致的中毒性肝损伤,主要表现为三种形式:酒精性脂肪肝�酒精性肝炎和酒精性肝硬化,这3种形式可单独或混合存在。酒精性肝病的发病机制相当复杂,已成为最近几年研究的热点,本文综述了近年来有关酒精性肝病发病机制的研究进展。【关键词】酒精性肝病TNF-aNF-KB营养因素遗传【中图分类号】R575.5【文献标识码】B【文章编号】1005-0515(2010)005-039-026酒精性肝病(ALD)是因长期过量饮酒导致的中毒性肝损伤,根据中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒
2、精性肝病学组提出的酒精性肝病病理学诊断标准,可分为轻型酒精性肝病,酒精性脂肪肝,酒精性肝炎,酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化5种类型,ALD是西方国家导致肝硬化最主要的原因,也是常见十大死因之一。随着我国经济的发展和人民生活习惯的改变,ALD的发病率也呈逐年上升的趋势,酒精已成为继病毒性肝炎后导致肝损害的第二大病因[1]。关于ALD的发病机制,目前尚未完全阐明,主要从一下几个方面诠释如乙醛的毒性作用,内毒素炎症介质和细胞因子的作用,氧化应激与自由基,肝细胞蛋白质的改变及诱导的免疫反应,肝星状细胞活化与肝纤维化进展。而继发性免疫反应内毒素诱导的炎症反应�细胞因子的作用则起关
3、键作用[2]。因此,对ALD发病机制的研究很有必要,对临床诊断ALD和指导用药提供依据。肝脏是体内酒精代谢的最主要器官,其中90%～95%酒精在肝脏通过乙醇脱氢酶(ADH)和微粒体乙醇氧化酶系统(MEOS)进行氧化代谢,当血循环中乙醇含量较低时,主要由ADH代谢,而血中乙醇水平很高时或长期饮酒者,则主要由MEOS起作用,乙醇诱导的细胞色素P450称为P450IIE1或CYP2E1[3]。研究表明,长期大量饮酒可使得肠通透性明显增加,酒精可影响Kupffer细胞的吞噬�杀菌和生成因子等功能使肝脏对LPS的清除减少,血液中的LPS增高,引起内毒素血症,LPS首先与血浆中的
4、LBP结合,LBP为血清中的一种糖蛋白,对各类细菌的类脂A均具高度聚合力,能与LPS形成LPS-LBP复合物。它不仅直接损伤肝细胞,更重要的是使Kupffer细胞清道夫受体表达下调,对内毒素清除作用下降,防御能力降低;同时内毒素对Kupffer细胞激活作用增强,诱导NF-KB的活化,进而释放细胞因子和炎症介质如TNF-a�IL-6�IL-8等,加重对肝细胞损伤[4-5]。6国内外研究表明,肝脏Kupffer细胞和血窦内皮细胞过量分泌的TNF-a和IL-6等细胞因子是引起肝细胞严重坏死的重要介质,在酒精性脂肪肝,酒精性肝炎和酒精性肝硬化患者血清TNF-a(ELISA检测
5、)活性明显高于正常对照组,说明TNF-a参与了酒精性肝损伤的过程[6]。IL-6可由单核细胞和巨噬细胞等多种细胞产生,IL-6作为肝细胞刺激因子,可直接刺激肝细胞增生分泌胶原;刺激储脂细胞增生并合成胶原�层连蛋白和蛋白多糖;刺激肝细胞�储脂细胞及库否细胞分泌多种细胞因子,引起这些细胞因子的致纤维化作用;也可促进a2-巨球蛋白的表达,抑制胶原酶的活性,减少胶原蛋白降解使肝脏胶原沉积,促进肝纤维化的形成,加重对肝脏的损害[7-8]。近年来,人们对凋亡调控的研究也不断深入,已经认识到凋亡蛋白酶(caspase)�Bcl-2蛋白家族�死亡受体等均参与细胞凋亡的调控。而上述的许
6、多基因均受到NF-KB的调控,因此,NF-KB在细胞凋亡中具有重要的作用,应激及炎性状态下,核转录因子NF-KB激活后调控基因的表达特别是TNF-a,ALD患者血清TNF-a主要参与肝细胞的凋亡,TNF-a通过死亡受体途径和线粒体途径参与肝细胞的凋亡,这两个通路是紧密联系在一起的,主要的凋亡效应通过TNF-a与TNFR1结合,所有的凋亡通路显示线粒体起到了中枢性的作用,因此,阻断TNF-a诱导的肝细胞凋亡信号及促凋亡基因Caspase-3的表达,可阻止肝细胞凋亡和坏死,为肝细胞异常凋亡的治疗和防治有积极意义。此外,还有很多因素与ALD密切相关,如营养因素�6免疫机制�
7、遗传因素和性别等。(1)研究表明,长期大量饮酒可引起消化吸收障碍而继发营养不良,而使蛋白质�维生素和矿物质缺乏,如缺乏胆碱或多不饱和卵磷脂可导致肝脂肪变性和肝纤维化[9]。(2)酒精可促使T细胞功能失常,进而损伤肝细胞;酒精对Kupffer细胞的功能有抑制作用,乙醇及其代谢产物乙醛等与蛋白质结合形成加和物,主要见于肝脏中央静脉的周围,也是肝损害最易发生的部位[10]。(3)遗传因素被认为与ALD的发生密切相关,目前研究的方向主要集中于表达酒精代谢酶系统的基因,如乙醇脱氢酶(ADH)�乙醛脱氢酶(ALDH)和细胞色素P450同工酶。总之,对ALD发病机
