半乳糖胺诱导的急性肝衰竭的研究进展-论文.pdf

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1、《中国肝肺病杂志(电子版)》2013年第5卷第3期·综述·45中药及其提取物阻抑脂多糖／半乳糖胺诱导的急性肝衰竭的研究进展刘艳民，张金良，曾辉，王宪波(1．首都医科大学附属北京地坛医院中西医结合中心，北京100015；2．武警云南省总队医院中医科，昆明650111；3．首都医科大学附属北京地坛医院传染病研究所，北京100015；4．新发突发传染病研究北京市重点实验室，北京100015)急性肝衰竭(acmeliverfailure，ALF)是指既往无慢性细胞生长分化和凋亡相关的众多基因的转录。如编码炎性肝病的患者突然出现大量肝细胞凋亡、坏死，肝功能显著因子肿瘤坏死因子．0【(tumo

2、rnecrosisfactor．0【，TNF—Ix)、异常，在短期内(8周)迅速进展至肝性脑病的一种可逆性白细胞介素一6(interleukin一6，IL一6)、白细胞介素．1B综合征f】]。近年来，肝移植的开展使急性肝衰竭的整体生存(interleukin．1p，IL一1p)的基因，编码抑炎因子白细胞介素率明显升高(超过60％)【2]，但因肝脏供体不足、严重并发一10(interleukin10，IL一10)的基因Ll0，“]，以及编码抗凋亡蛋症及高额医疗费用等因素，我国急性肝衰竭的病死率仍居白如c．FLIP、cIAP等基因。NF．KB是把双刃剑，在非实质高不下，寻找有效的治疗药

3、物及药物作用靶点已成为肝病细胞促进炎症、纤维化及肝细胞癌的发生，在肝细胞具有研究的重要方向。小剂量LPS联合D—GaIN诱导建立的急性肝抗凋亡的作用”。衰竭动物模型是筛选保肝药物的理想动物模型[3】。该模型以D．GalN是肝细胞特异性化学毒剂，可与三磷酸尿嘧啶热毒血瘀证为主【，符合临床急性肝衰竭的最主要病机——核苷(UTP)不可逆结合而造成UTP耗竭，使依赖UTP的核热毒炽盛和瘀血阻络【5。，因而清解湿热、清热解毒、凉血酸、糖蛋白、糖脂等物质合成受到抑制，进一步导致细胞器活血类中药可能是治疗急性肝衰竭的有效中药的主体[8]，其受损、细胞膜和细胞器膜损害、Ca2内流，从而造成肝细胞他

4、功效的中药作为必要的补充。近几年，国内外文献报道损伤。单独应用D．GaIN不会引起动物死亡，但是其能使LPS了多种在LPS／D—GaIN模型中有治疗作用的中药或提取物，的炎症效应增加约10倍以上【l，因此小剂量LPS联合D．GaIN现就结合该模型的致病机理分别阐述其阻抑急性肝衰竭的即可造成肝细胞广泛凋亡坏死而引起急性肝衰竭[1。研究进展情况。Kupfer细胞释放的炎性因子TNF．0【对机体造成的损伤大1LPS／D．GaIN诱导产生炎性因子的机制和作用于此环节的中大超过LPS的直接损伤，TNF—c【可直接活化胱冬肽酶．8依赖药或提取物的凋亡通路而促发肝细胞凋亡，也可造成炎性细胞浸润，

5、1．1LPS／D．GaIN诱导炎性因子产生的机制LPS是革兰阴性浸润的炎细胞可进一步造成肝细胞损伤，形成恶性循环，细菌细胞壁外膜的成分，由类脂A、核心多糖和0．特异性侧最终导致肝衰竭。故TNF．q是LPS／D．GaIN诱导急性肝衰竭的链三部分组成，其中类脂A为LPS的“毒力中心”。在循环中心环节。中，LPS与单核巨噬细胞(在肝脏主要为Kupffer细胞)表减少炎性因子(尤其是TNF—d)的产生、降低机体对面的LPS受体即T01l样受体4(Toll—likereceptor4，TLR4)TNF．c【的敏感性、促进抑炎因子的产生是药物阻断LPS／D．GaIN结合[9】，后者发生寡聚化并

6、进一步激活下游的核转录因子急性肝衰竭的可能途径。r．B(nuclearfactor．KB，NF．KB)转导通路，NF．KB转位入细1．2主要作用于LPS／D．GaIN诱导炎性因子产生环节的中药胞核调控靶基因的表达。NF．KB是一种广泛存在于多种细或提取物清热解毒祛湿类中药黄芩、虎杖、狗肝菜的活性胞中有多向调节作用的核转录因子。静息状态下，NF．KB成分，理气类中药陈皮的活性成分以及补益类中药刺五加与其抑制性蛋白(inhibitoryproteinofNF—rd3，IrB)以无活的提取物和活性成分主要通过抑制单核巨噬细胞产生TNF．0【性的三聚体形式存在于细胞浆中。细胞受刺激后，IK

7、B被磷而阻抑LPS／D．GaIN所致的急性肝衰竭。酸化和泛素化后经蛋白酶体途径降解。磷酸化的NF．KB被黄芩为唇形科植物黄芩的干燥根，味苦，性寒，归肺、释放并转位入细胞核并通过与多种基因的启动子和增强子心、肝、胆、大肠经，功能清热泻火，燥湿解毒，止血，安序列位点特异性结合，启动和调控免疫应答、炎性反应、胎，主治肺热咳嗽，肝火头痛，湿热黄疸等；自《神农本草DOI：10．39690．issn．1674-7380．2013．03．015基金项目：国家自然科学基金(NO．81