猪急性肝衰竭模型研究进展

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1、猪急性肝衰竭模型研究进展吴伯勋（综述）刘铭（审校）（泸州医学院附属医院四川泸州646000）急性肝衰竭（acuteliverfailure，ALF｝是指既往肝功能正常的患者在2周内因不同原因出现肝脏功能急剧恶化，并出现以II度以上肝性脑病为特征的肝袞竭症候群［1］。由于该疾病发展迅速，且目前内科治疗效果不理想，致病死率高达80〜90%。而唯一具有较好治疗效果的是肝移植，但是由于在我国供体的短缺和伦理学等原因，肝移植并未得到很好开展。针对这一疾病的临床研究，往往因为病情复杂、影响因素多、缺乏对照而难以取得令人满意的结果，因而建立理想的ALF动物模型，对研究ALF,寻找确实有效的治疗方案

2、尤为重要。目前为止，国内外学者已先后建立了鼠、兔、猪、犬、猴等一系列ALF动物模型，这些动物中，猪相对于其他动物模型而言，在肝脏解剖和生理指标更接近人，实验也更容易控制，同时在伦理等方面所受的限制也较少，因此利用猪ALF模型研究ALF也成为学者们的一个重要选择。木文将对猪ALF模型的研究现状和进展进行综述。1ALF理想的动物模型标准理想的动物模型标准最早由Terblanche和Hickman［2］在1991年提出，这一标准并在随后的研究中得到推广和进一步的补充，目前大家比较公认的标准含以下几点：①可逆性；动物模型的肝衰竭有潜在的可逆性，适当的干预治疗能治疗肝衰竭并延长动物的存活时间；

3、②可重复性：肝衰竭模型的制备方法可被他人重复，且重复制作的模型应有相同的病死率和较相似的生理生化改变;③动物模型死于肝衰竭而非其他原因；④有治疗窗口期：从模型动物发生肝衰竭到死亡应有足够的时间采取干预治疗措施；⑤大型动物：与人有更多相似的生理、生化指标，便于操作、采集数据；⑥对环境和实验人员危害最小；⑦动物有意识改变，便于评估脑病［3］;⑧适当的代谢与生理，与人相似［4］;⑨符合伦理［4］。然而，目前我们所建立的动物ALF模型都不能准确的复制人ALF,现有模型都或多或少有其局限性［5］。2猪ALF常见制备方法2.1外科手术型2.1.1全肝切除模型：作为早期的一种制备ALF的方法，全肝

4、切除使得肝脏缺失，必然会造成ALF，但正是由于肝脏的缺失，也使此模型不具可逆性。由于此模型制备方法相对简单，很多动物都可以用来制作，尤艽猪这类体型较大的动物，所以用得也较多。用猪制备ALF全肝切除模型的手术方法如下：以上腹正中切U或右上腹肋缘斜切IJ进腹，切断所奋肝周韧带以及肝后腔静脉，切除整肝后，行腔静脉和门静脉重新移植修复，以及门一腔分流，近期模型多行血管修复重建分流后肝切除。Knubben等［6］在2008年的报道中就提出一种新的手术方法，通过植入“Y”形旁路行门一腔静脉端侧吻合，随后与胸腔内腔静脉吻合，再切除全肝。这种建模手术可不需体外通道液体支持就能维持循环稳定，是一种较新

5、的全肝切除建模方法。术后连续监测一般状况、生命体征、颅内压等，分吋段取血样观察临床生化指标。猪全肝切除模型是测试各种临吋支持系统效用和功能［7】的公认模型，这方面相关研究也较多。但由于这种模型存在不可逆性、治疗窗窄、手术操作要求高等缺点，使其在研究急性肝损伤、肝衰竭中的应用受到一定限制。2.1.2部分肝切除模型：部分肝切除模型借鉴于临床肝大部切除者，以切除大部分肝脏造成肝功能不足。手术方法同全肝切除。因为肝脏具冇较强的再生能力，所有该类型模型具有一定程度可逆性，该模型能模拟部分ALF生化变化、肝性脑病；但同全肝切除模型一样手术技术要求较高，肝组织切除量在各模型上不易达成统一标准，因此

6、造成的肝损伤程度不M［8L而II残余肝组织易出现出血、感染等并发症，手术创伤引起的应激反应也要影响动物的病理生理改变，增加了试验中的其他不确定因素。现在多采常用肝部分切除加肝缺血或者肝化学药物建模，Ladurner等［9］在2005年介绍了一•种新的建模方法：在猪肝缺血60min后再切除70%〜80%猪肝建立猪ALF模型，该模型在模拟ALF发病机理方面有较大优势。2.1.3急性肝缺血模型：肝缺血模型以门一腔静脉分流术后肝动脉阻断吋间:永久/暂吋，分为完全血流阻断和暂吋血流阻断。猪肝缺血ALF模型广泛用于研究测试不同的人工生物肝支持治疗设备［10］及研究ALF发生发展机制［11］。常用

7、建模方法：第一步：门腔静脉分流，开腹分离门静脉和下腔静脉，进行门静脉和下腔静脉的端侧吻合或侧侧吻合；第二步：供肝动脉结扎，结扎肝动脉及苏它供肝小动脉。门腔静脉吻合与夹闭肝血流的时间间隔越长，肝衰竭的出现和死亡的吋间越缓慢，因为在此期间，新的侧支循环将会建立。因此，在制备模型时，不同吋间间隔很重要。Nieuwoudt等［12］在常规缺血建模的基础上对手术技术进一步改进，提出建立猪肝缺血性模型标准规范，增加了该建模方法的可重复性。近些年来，人们逐探索出以缺血模