抗通风药非布索坦的合成工艺研究

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1、抗通风药非布索坦的合成工艺研究可行性分析一、立项的背景和意义痛风又称“高尿酸血症”，是由于体内嘌呤代谢障碍，使血尿酸增高或尿酸排泄减少，导致尿酸盐结晶沉积在关节及皮下组织等而引起的一组异质性疾病。被联合国列为二十一世纪二十大顽症之一，常见病症有尿酸盐结晶沉积所致的特征性急性关节炎、痛风石、间质性肾炎，严重者见关节畸形及功能障碍，常伴尿酸性尿路结石。多发生于中老年人、肥胖者和脑力劳动者。据卫生部最新统计数字显示：目前我国痛风病潜在发病人群多达上亿，其中3500万人已被确诊。随着人们生活的进步和饮食结构的变化，我国痛风其患病率逐渐上升，并呈现年轻化的

2、趋势。开发抗痛风药在中国有很大的市场潜力。近40年来，别嘌呤醇一直是临床上惟一一种抑制尿酸生成的药物，但其只对黄嘌呤氧化酶的氧化形式有抑制作用。非布索坦由日本帝人公司研发，是一种全新高效的非嘌呤类黄嘌呤氧化还原酶选择性抑制剂，是一种治疗痛风的新药。通过抑制黄嘌呤氧化酶来抑制次黄嘌呤生成黄嘌呤，从而抑制尿酸形成，因此能有效地降低痛风病人体内的尿酸水平，改善痛风患者的症状，而且它在治疗浓度时并不会抑制嘌呤、嘧啶合成和代谢过程中的其它酶。2008年获欧盟批准在法国上市，2009年获FDA批准在美国上市。与别嘌呤相比，非布索坦具有明显优势：（1）别嘌呤醇

3、只对还原型的黄嘌呤氧化酶有抑制作用，而非布索坦对氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶均有显著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更强大、持久；（2）由于别嘌呤醇为嘌呤类似物，不可避免的造成涉及嘌呤及吡啶代谢其他酶活性的影响。因此别嘌呤醇治疗中，需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平。由此也带来由于药物蓄积所致的严重甚至致命的不良反应。而非布索坦为非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂，因此具有更好的安全性。非布索坦(febuoxstat)，化学名为2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸，其结构式如下：8目前非布索坦依赖进口药物，价格昂贵，普

4、通老百姓很难消费得起。为使国内医药价格下降，只有尽快研制新的工艺打破原研药品的垄断，推动非布索坦在我国的产业化，降低用药费用，并以成本优势打入国际市场。研究非布索坦的合成工艺具有重要的社会意义和重要的经济意义。二、国内外研究现状和发展趋势非布索坦由日本帝人公司研发。国内外主要相关合成方法有：1．传统的合成方法中在分子中构建引入氰基时：如专利JP06345724，EP0513379A1，WO9209279，CN101497589A与CN101863854A等方法中都是采用氨基重氮化反应并对其取代的方法，这几种方法都采用剧毒的氰化钾、氰化钠等剧毒的氰

5、化物，工艺安全性低，环境破坏性大。2．日本专利JP1994329647的合成路线对上述工艺有所改进，但是仍存在工业化限制，但合成工艺上的甲酰化的过程中才有大量的价格昂贵的三氟乙酸作为溶剂和催化剂，且要严格控制无水条件，否者酯基水解降低产率。同时三氟乙酸腐蚀性很强，安全性低，而很难回收给环保带来很大的压力。3.8中国专利CN101665471A公开的技术方案中，采用路易斯酸四氯化锡作为催化剂进行甲酰化，但是由于后处理时容易产生胶体沉淀，造成分离困难，且胶体沉淀容易吸附产品，导致产率降低，也不适宜工业化生产。4.中国专利CN102002017A和CN

6、101723915A公开的技术方案中，CN102002017A所用到的多聚磷酸与浓盐酸，浓硫酸，浓硝酸等混合物作为甲酰化的溶剂和催化剂。其存在的问题是所用的试剂都是很强的质子酸，且里面还含有水，必然导致部分底物上的酯基水解，采用如此强的酸的副反应多，且对生产设备要求很高，给设备的使用和维护带来很大的成本。且这两篇专利中提到的醛基变成氰基的反应中，其中一个是用甲醇做溶剂与盐酸羟胺反应得到中间体，此法的缺点是底物上的醛基容易变成缩醛，酯基容易发生酯交换反应。另一方法中提到使用DMF，N-甲基吡咯烷酮等沸点相当高的试剂，由于没有酸性催化剂的参与，需要很

7、高的反应温度，而且反应不完全，收率低。因此，目前需要一种新的技术方案，来优化相关的工艺条件，减少三废的生产，降低生产成本。为了克服现有技术存在的上述问题，我们拟对现有工艺进行改进，使之生产成本降低，反应条件更温和，原料和试剂价廉易得，后处理更简单，更环保的技术方案，能满足工业化生产的工艺。三．项目主要研究开发内容、技术关键及主要创新点1.研究内容根据对已有文献的综合分析，本项目以4-羟基苯腈为原料，与硫化无机化合物反应制备得到对羟基硫代苯甲酰胺1，再与ɑ-氯乙酰乙酸乙酯有机溶剂中回流环合得到噻唑杂环化合物2，再发生改良Duff反应后与盐酸羟胺反应

8、制的氰基化合物3，然后溴代异丁烷发生Mitsunobu醚化反应得到4，最后水解制得非布索坦5。拟采用的合成路线如下：8目前已进行了部分小