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1、··中国医药工业杂志726ChineseJournalofPharmaceuticals2009,40(10)非布索坦的合成郑凡，钱珊，杨莉，吴勇*(四川大学华西药学院，四川成都610041)摘要：对羟基苄腈与硫代乙酰胺反应得到4-羟基硫代苯甲酰胺，与2-氯乙酰乙酸乙酯环合后与六亚甲基四胺进行Duff反应得到2-（3-甲酰基-4-羟基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，再相继与盐酸羟胺/甲醇钠反应、异丁基溴成醚后碱性水解，制得抗痛风药非布索坦，总收率为28％。关键词：非布索坦；抗痛风药；高尿酸血症；合成中图分类号：R979.9文献标志码：A文章编号：1
2、001-8255(2009)10-0726-03SynthesisofFebuxostatZHENGFan,QIANShan,YANGLi,WUYong*(WestChinaSchoolofPharmacy,SichuanUniversity,Chengdu610041)ABSTRACT:Febuxostat,anantipodagrics,wassynthesizedfrom4-hydroxybenzonitrilebyreactionwiththioacetamidetogive4-hydroxythiobenzamide,whichwassubj
3、ectedtocyclizationwith2-chloroethylacetoacetate,Duffreactionwithurotropinetoaffordethyl2-(3-formyl-4-hydroxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylate,followedbyreactionwithhydroxylaminehydrochloride,etherificationandthenhydrolysiswithanoverallyieldof28％.KeyWords:febuxostat;antipodag
4、rics;hyperuricaemia;synthesis[7]非布索坦(febuxostat，1)，化学名为2-[3-氰剂，但产物杂质多，不易纯化；本研究参考文献基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-5-噻唑甲酸，中类似物合成方法，用3和2-氯乙酰乙酸乙酯在[6]是一种非嘌呤类的选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂。本异丙醇中反应得4，两步收率68.8％(文献：[5]品由日本Teijin公司研发，2008年首次在欧盟注册，46％)。参考文献，用4和六亚甲基四胺经Duff2009年3月首次在美国上市，临床用于治疗高尿反应生成2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-
5、4-甲基-5-[1,2]酸血症。噻唑甲酸乙酯(5)，收率与文献相当，产物可不经[3-7]1的合成报道较多，但存在一定不足。文纯化，直接投入下步反应。5在盐酸羟胺和甲酸钠[3]献对合成路线进行了改进，收率提高，但须使作用下反应所得2-(3-氰基-4-羟基苯基)-4-甲基-[5,8]用毒性较大的氰化亚铜，路线也较长。本研究参考5-噻唑甲酸乙酯(6)，与异丁基溴成醚得2-(3-[5-9]相关文献，用如图1所示路线制得1，并优化氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙[5,6,8,9][7]了反应条件：用对羟基苄腈(2)与硫代乙酰胺反应酯(7)，最
6、后7在碱性条件下水解得到1。得4-羟基硫代苯甲酰胺(3)，无需纯化直接进行改进后的方法路线较短，成本下降，操作简单，总[5]下步反应。制备2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻收率约28％，适于放大生产。[6]唑甲酸乙酯(4)时，文献用多聚磷酸作环合溶实验部分4-羟基硫代苯甲酰胺(3)收稿日期：2008-10-20；修回日期：2009-07-0180％多聚磷酸(110.8g)和硫代乙酰胺(18.9g，作者简介：郑凡(1983-)，女，硕士研究生，专业方向：药物化学。252mmol)混匀，于85℃加入2(15g，126mmol)，通信联系人：吴勇(196
7、2-)，男，教授，从事药物化学研究。搅拌4h后冷却至室温。加入乙酸乙酯(600ml)和Tel：028-85503666E-mail：tgxx903@163.com水(450ml)，分出有机相，无水硫酸镁干燥、过滤，中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2009,40(10)··727SOOHOHOHOH3COCH3OH3CNH2ClNH2SCNOSNCH3234CH3HOHOOO(CH2)6N4SNH3OHHClSOHCONCONCH3CH3OHNCH3CH3CH356H3CH3CH3CH3COH3COBrOOH
8、3CSNaOHSNCONCOHNCH3NCH3CH371图11的合成路线滤液浓缩至干，得土黄色
