非布索坦合成工艺研究及成本核算

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1、台州职业技术学院毕业设计课题名称：非布索坦合成工艺研究及成本核算专业：生化制药技术班级：制药1032学生姓名：杨齐指导教师：周丽萍2012/2013学年度第二学期非布索坦合成工艺研究及成本核算摘要：本文对非布索坦的几种合成路线进行研究比较，并分析各种合成路线的优缺点，选择最适合工业化生产的最佳路线。以对羟基苯腈为起始原料，与硫氢化钠常温下加成反应，再与2-氯乙酰乙酸乙酯进行环合，然后以乙腈为溶剂，进行甲酰化反应，再经烃化、氰化、水解反应制得目标产物非布索坦，总收率为33%。关键词：非布索坦；合成工艺；成本核算一、药物简介非布索坦（英文名：febuxos

2、tat，化学名称为2-(3-氰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸）为新型的非嘌呤类XO抑制剂。非布索坦是选择性黄嘌呤氧化酶(xanthineoxidase,XO)抑制剂，对XO上一个与钼喋呤(molybdenum,Mopt)相关的分子通道有高亲和力，与该分子通道高效结合后，阻碍XO的Mopt与底物结合，抑制尿酸的生成。非布索坦与XO的结合不依赖于钼原子的氧化还原状态，它与6价钼和4价钼都能形成稳定的复合物，不会随Mopt的自动氧化而失效，作用时间较长。非布索坦对XO具有高选择性，不作用于嘌呤和嘧啶代谢途径中的相关酶，不影响嘌呤与嘧啶的正

3、常代谢。临床上用于预防和治疗高尿酸血症及其引发的痛风，目前已完成所有临床研究。临床研究表明，非布索坦在治疗高尿酸血症及其引起的痛风方面具有良好的疗效及安全性[1-2]。二、合成路线2.1合成路线一以对硝基苯腈（2）为原料，与氰化钾反应引入氰基，再经多步反应得4，接着与硫代乙酰胺反应得到5，与2-氯乙酰乙酸乙酯环合后碱性水解得产物2-(3-氰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸（1），收率20%[3]。2.2合成路线二以对羟基苯甲酸甲酯(7)为原料，经溴化、醚化得到3-溴-4-(2-甲基丙氧基)苯甲酸甲酯(9)，两步收率为87%。9与氰化亚

4、铜在DMF中回流反应得到3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯甲酸甲酯(10)，收率为72%。10经水解、氯代、氨化等三步反应得3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯甲酰胺(13)，三步收率为86%。13与Lawesson试剂反应制得5，最后5经方法一制得1，总收率为35%[4]。2.3合成路线三以对羟基苯甲酸甲酯(7)为原料，经溴化、醚化得到3-溴-4-(2-甲基丙氧基)苯甲酸甲酯(9)，两步收率为87%。接着先合成噻唑环，然后再与氰化亚铜反应引入氰基，最终得目标产物1。这条路线可以避免酯水解中氰基的水解，减少副产物的产生。但是由于在高温下噻唑环易被氧化，所

5、以氰化反应需在氮气保护下进行，总收率为38%[5]。2.4合成路线四以对羟基苯腈(19)为原料，与硫氢化钠常温下加成得20，收率可达90%以上。20再与2-氯乙酰乙酸乙酯进行环合，得到21。接着以乙腈为溶剂，将21与低毒的多聚甲醛进行甲酰化反应，收率可达95%以上。最后经烃化、氰化、水解反应制得目标产物1，总收率约33%[6]。2.5合成路线五对羟基苯腈（19）为原料，与硫代乙酰胺反应得到4-羟基硫代苯甲酰胺（20），与2-氯乙酰乙酸乙酯环合后，接着与六亚甲基四胺进行Duff反应得到2-（3-甲酰基-4-羟基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯（22），

6、再相继经盐酸羟胺水解与异丁基溴成醚得2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(24)，最后24在碱性条件下水解得目标产物1，总收率为28%[7]。三、合成路线的选择通过上述五条路线的研究比较，我们发现：1、路线一用到剧毒品氰化钾；且第3步制备3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)-硫代苯甲酰胺（5）时，由于硫代乙酰胺对（4）中两个氰基的选择性不高，产物杂质较多，收率较低。2、路线二、三对合成路线一进行了改进，收率有所提高，共同特点是：①应用氰化亚铜与溴代物的反应引入氰基；②应用Lawesson试剂与酰胺反应合成硫代酰胺。但使用的氰化亚

7、铜毒性较大，且路线也较长。3、路线五路线较短，成本下降，操作简单，总收率约28％，适于放大生产。但是仍存在着如下缺点：①在制备苯硫代酰胺（20）时采用苯腈与硫代乙酰胺加成反应，此法反应时间长、产率低，且对设备有很大的腐蚀性。②将21甲酰化制备22时，在三氟乙酸中与乌洛托品经Duff反应制备，但三氟乙酸对设备的腐蚀性很大，乌洛托品具有易燃性。4、路线四为优化后的路线，有以下优势：①采用硫氢化钠与对羟基苯腈（19）常温下加成，避免了硫化氢气体的生成和使用，弥补了路线五中采用苯腈与硫代乙酰胺加成反应的缺点，且收率可达90%以上。②2-(4-羟基苯基)-4-甲

8、基-噻唑-5-羧酸乙酯（20）的制备，使用较廉价的2-氯乙酰乙酸乙酯，与2-溴乙酰乙酸乙酯的收