非布索坦的合成及制药工艺学结合.ppt

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1、班级：08制药（1）班组号：第十组组员：罗晴（08313031）刘明（08313030）李宜超（08313029）年产1000Kg非布索坦的工艺流程设计第一章非布索坦（febuxostat）概述为新型的非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂，临床上用于预防和治疗高尿酸血症及其引发的痛风，目前已完成所有临床研究。药理作用药动学药代学概述不良反应适应证和用法用量注意事项第二章合成路线及其选择以对硝基苯腈为原料以对羟基苯腈为原料以对羟基苯甲酸甲酯为原料路线第一节路线对硝基苯腈(2)与氰化钾反应引入氰基，经醚化后得（4），再与硫代乙酰胺反应得到（5），与2-氯乙酰乙酸乙酯环合后碱性水解的

2、产物1。以对羟基苯甲酸甲酯(7)为原料，经溴化、醚化得到3-溴-4-(2-甲基丙氧基)苯甲酸甲酯(9)，两步收率为87%。（9）与氰化亚铜在DMF中回流反应得到3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯甲酸甲酯(10)[6]，收率为72%。（10）经水解、氯代、氨化[7]得3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯甲酰胺(13)，3步收率为86%。（13）与Lawesson试剂反应制得（5）[8]。最后，（5）按文献[9]方法制得（1），总收率为35%。以对羟基苯甲酸甲酯(7)为原料，经溴化、醚化得到3-溴-4-(2-甲基丙氧基)苯甲酸甲酯(9)，两步收率为87%。接着先合成噻唑环，然后再与氰化亚

3、铜反应引入氰基。这条路线可以避免酯水解中氰基的水解，减少副产物的产生。但是由于在高温下噻唑环易被氧化，所以氰化反应需在氮气保护下进行，总收率为38%。用硫氢化钠与对羟基苯腈(19)常温下加成得(20)，收率可达90%以上。(20)再与2-氯乙酰乙酸乙酯进行环合，得到(21)。以乙腈为溶剂，将(21)与低毒的多聚甲醛进行甲酰化反应，收率可达95%以上。再经烃化、氰化、水解反应制得目标产物(1)。总收率约33%[3]。对羟基苯腈与硫代乙酰胺反应得到4-羟基硫代苯甲酰胺，与2-氯乙酰乙酸乙酯环合后与六亚甲基四胺进行Duff反应得到2-（3-甲酰基-4-羟基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙

4、酯，再相继与盐酸羟胺/甲醇钠反应、异丁基溴成醚得2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(24)，最后(24)在碱性条件下水解得到(1)，总收率为28％[10-11]。第二节合成路线选择【一】路线一以对硝基苯腈(2)为原料，重复操作时发现存在以下问题：①首步制备(3)的反应中杂质较多，收率仅20%，未能达到文献报道的80%，且需用到剧毒品氰化钾；②第3步制备3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)-硫代苯甲酰胺(5)时，由于硫代乙酰胺对(4)中两个氰基的选择性不高，产物杂质较多，收率较低。【二】路线二、三对合成路线一进行了改进，收率有所提高，共同特点是：（1）应用氰

5、化亚铜与溴代物的反应引入氰基；（2）应用Lawesson试剂与酰胺反应合成硫代酰胺。但使用的氰化亚铜毒性较大，路线也较长。【三】路线五路线较短，成本下降，操作简单，总收率约28％，适于放大生产。但是仍存在着如下缺点：（1）、在制备苯硫代酰胺(20)时采用苯腈与硫代乙酰胺加成反应，此法不仅反应时间长、产率低而且对设备有很大的腐蚀性。（2）、将(21)甲酰化制备(22)时，在三氟乙酸中与乌洛托品经Duff反应制备，但三氟乙酸对设备的腐蚀性很大，而乌洛托品易燃，且易造成生产人员皮炎和湿疹。【四】路线四是经过优化的路线，有以下优势：（1）采用硫氢化钠与对羟基苯腈(19)常温下加成，避免了硫

6、化氢气体的生成和使用，弥补了路线五中采用苯腈与硫代乙酰胺加成反应的缺点，且收率可达90%以上。（2）2-(4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(20)的制备，使用较廉价的2-氯乙酰乙酸乙酯，与使用试剂2-溴乙酰乙酸乙酯的收率相当。（3）以乙腈为溶剂，将(21)与低毒的多聚甲醛进行甲酰化反应，避免了腐蚀性试剂三氟乙酸和乌洛托品的使用，并且克服了在多聚磷酸中进行甲酰化反应，因多聚磷酸过于黏稠以至于反应时很难搅拌的困难，收率可达95%以上。（4）该路线反应条件温和、操作简便、三废少，总收率约33%；同路线二和三收率相当，但成本减少，有利于工业化生产。综合考虑以上优缺点选择路线四进

7、行扩大生产。第三节生产工艺过程3·1　对羟基硫代苯甲酰胺(3)的合成对羟基苯腈和DMF搅拌下混合，再加入质量分数为70%的硫氢化钠、六水合氯化镁，于80℃反应24h，TLC检测(石油醚-乙酸乙酯，体积比2:1)确定反应完毕。搅拌下倒入水中，冰水冷至8℃，乙酸乙酯萃取，旋干溶剂，干燥，得咖啡色固体，收率95%，mp201.0~202.0℃。3·2　2-(4-羟基苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(4)的合成4-羟基硫代苯甲酰胺的乙醇溶液搅拌加热回流，滴加2-氯乙酰乙酸