非布索坦的合成工艺研究

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1、非布索坦的合成工艺研究第24卷第4期中国药物化学杂志ChineseJournalofMedicinalChemistryVol.24No.4p・3O3Aug.2O14Suml202014年8月总120期文章编号:1005-0108（2014）04-0303-04种连娥，廖慧敏，王海燕，杜宝权，宫平*（沈阳药科大学基于靶点的药物设计与研究教育部重点实验室，辽宁沈阳110016）摘要：目的研究非布索坦的合成工艺。方法以对拜基苯甲膳为起始原料，经澳代、醯化、硫代甲酰化得到3-4-7M-异丁氧基苯基硫代甲酰胺，再经环合、氤化和水解

2、反应得到非布索坦（febuxostat）。结果与结论确定了非布索坦的合成路线，并且优化其合成工艺，所用原料廉价易得，操作简便，收率提高至20.0%（以对瓮基苯甲腊计），为非布索坦的工艺放大奠定了一定基础。关键词：非布索坦；抗痛风药；合成中图分类号：R914文献标志码：A痛风为瞟吟代谢紊乱和（或）尿酸排泄障碍所致血尿酸增高的一组异质性疾病，其主要的临1）,床特点是高尿酸血症。非布索坦（febuxostat,（3・4・4・5■化学名为2■氧基・异丁氧基苯基）■甲基磁呼甲酸，是由日本Teijin公司研发的新型的治疗慢性高尿酸血症

3、的痛风药物，于2009年在美国被批准上市。非布索坦是非卩票吟类黄瞟吟氧化酶抑制剂(xanthineoxidaseinhibitor),其对氧化型和还原型的黄口票吟氧化酶均有抑制作用，从而减少尿酸的生成，降低血清中尿酸的浓度，对痛风不良有显著治疗作用。非布索坦的耐受性良好，反应小，在治疗高尿酸血症及痛风方面有很大的应用前景［1］化，先成醸再月亏化脱水生成氧基(或先月亏化脱水再经水解得到非布索坦。该生成氤基再成瞇)，路线中甲酰化多在三氟乙酸屮与乌洛托品经Duff反应制备，但三氟乙酸对设备的腐蚀性很但对人体有强烈刺激性,而乌洛托

4、品易燃，且大，易造成生产人员皮炎和湿疹；在实验过程中改用在多聚磷酸中进行甲酰化反应后，小量反应吋效但放大反应规模时由于多聚磷酸过于黏果较好，稠，难以搅拌均匀，致使收率急剧下降，且多聚磷5］酸对环境影响较大。文献［中以4■拜基苯甲酸甲酯为原料，经漠代、氧烷基化、氧化、水解、氯代硫代酰胺化、环合及水解酸化得到目标化和氨解、合物。此合成路线步骤过长，收率较低，且用到Lawwesson试剂，对环境不友好，不适宜工业化生6］中的路线以对拜基苯甲腊为原料，产。文献［经碘代、氧烷基化、氧化得到中间体4■异丁氧基J,3■苯二月青，再与硫氢

5、化钠和无水氯化镁反应后水解反应制得目标化合物非布索坦。通过环合、4■该路线反应步骤较少，但在制备中间体3■氧基■异丁氧基苯基硫代甲酰胺时，涉及的两个氧基均选择性差，导致反应收率降低。会参与反应，综合文献报道的多条合成路线，作者在文献［6］报道路线的基础上，设计了非布索坦的新合即以对拜基苯甲腊为起始原料，经漠代、成路线，氧烷基化、硫代酰胺化、环合、氧化再水解得到非布索坦，合成路线见图O1合成路线2］报道的路线关于非布索坦的合成，文献［3■羟基■硝基苯甲醛为起始原料，经过脱是以4■水、硫代甲酰化、环合、氧烷基化、催化氢化得到中

6、（3・4・4・5■氨基・异丁氧基■苯基）■甲基麽瞠间体2■甲酸乙酯，再经重氮化、与氧化钠或氧化亚铜反应，最后经水解、酸化得到非布索坦。该路线由八步组成，反应步骤较长，致使终产品收率低；氤基重氮化和氤基化等多的引入涉及催化氢化还原、步反应，操作繁琐；并且需要用到亚硝酸钠、氤化3—4］报道的路线钾等危险和剧毒试剂。文献［以对疑基硫代苯甲酰胺为原料，经过环合、甲酰收稿日期：2014-03-04作者简介：种连娥（1989—）,女（汉族），廿肃白银人，硕士研究生;*通讯作者：宫平(1964—),男(汉族)，新疆乌鲁Tel:(024)

7、教授，博士生导师，主耍从事抗肿瘤抗病毒和心脑血管药物的设计与合成研究，木齐人，23986426,E・mail：gongpinggp@126.com。304中国药物化学杂志第24卷FigurelTheimprovedsyntheticroutetofebuxostat2实验部分(1.2mol)无水碳酸钾加入480mL丙酮中，室温搅拌30min,然后加入4・8g(30mmol)碘化钾、3・0g聚乙二醇-400>62.1g(0.45mol)漠代异丁烷，回流反应8h左右。反应完毕，趁热抽滤，将滤液加入水中剧烈搅拌析出大量淡黄色体，

8、抽室温干燥得淡黄色固体(4)68.1g,收率滤，89.3%oHPLC法检测其纯度为85.8%oMS(ESI)m/z：254.1[M+H]+,278.1[M+Na]+。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)5:0.99〜1.00(d,J=6.8Hz,6H),2.02—2.08(m,1H),3.90—