地西他滨在骨髓增生异常综合征中的治疗作用.doc

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1、地西他滨在骨髓增生异常综合征中的治疗作用地西他滨在骨髓增生异常综合征中的治疗作用【摘耍】骨髓增生异常综合征是一组以骨髓病态造血和无效造血、难治性血细胞减少及高风险向白血病转化为特征的异质性造血干/祖细胞恶性克隆性疾病。目前主耍治疗方案为支持治疗、促分化治疗、抑制恶性克隆及造血干细胞移植的治疗，疗效均不满意，预后不佳。DNA过度甲基化是骨髓增生异常综合征的主要发病原因之一，甲基化的频率随着MDS疾病的进展而增加。地西他滨是一种去甲基化药物，基础和临床研究发现具有抑制甲基化转移酶的作用，是唯一由美国FDA认可的治疗骨髓增生异常综合征的药物，对其所有亚型均有较好疗效。本文综述

2、了地西他滨治疗骨髓增生异常综合征的研究进展,以求找到目前更好的治疗方案。【关键词】地西他滨去甲基化骨髓增生异常综合征中图分类号:R551文献标识码：B文章编号:1005-0515(2011)4-312-02地西他滨(decitabine)又称5-杂氮-2，-脱氧胞苗(5-aza-2?-deoxycytidine,DCA),是一种脱氧胞昔类似物。研究证实高浓度时具有细胞毒作用，低浓度时具有去甲基化作用。1993年Zagonel等报道小剂量DCA治疗骨髓增生异常综合征(Myelodysplasticsyndrome,MDS)有效，在随后的临床实验中进一步得到证实。研究表明D

3、NA过度甲基化是骨髓增生异常综合征的主要发病原因之一，甲基化的频率随着MDS疾病的进展而增加。2006年5月美国FDA已批准DCA可用于MDS的治疗。1地西他滨的药代动力学地西他滨是一种去甲基化药物，基础和临床研究发现具有抑制甲基化转移酶的作用。目前，人体屮的地西他滨准确代谢和消除途径机理尚未研究明确。在肝、粒细胞、肠的上皮组织中，地西他滨通过胞二磷胆碱的脱氨作用而消除，但这仅仅是一种可能的途径。DCA可通过血脑屏障。2DNA甲基化与MDS发病、进展的关系骨髓增生异常综合征是一组以骨髓病态造血和无效造血、难治性血细胞减少及高风险向口血病转化为特征的异质性造血干/祖细胞恶

4、性克隆性疾病。目前主要治疗方案为支持治疗、促分化治疗、抑制恶性克隆及造血干细胞移植的治疗，疗效均不满意，预后不佳。目前认为DNA过度甲基化是MDS的主要发病原因之一。DNA甲基化是真核细胞正常的修饰方式，这种修饰方式通常发生在CpG二核苗酸上，主要是指CpG二核晉酸中胞U密唳5位碳原子上加上一个甲基基团，胞卩密喘甲基化的异常构成了癌症最具特色最普通的后续变化。肿瘤抑制基因的转录，抑制血管生成转移的基因及不能控制甲基化的DNA修复基因的不恰当抑制导致细胞无节制的牛:长增纶和致癌作用［14］o在恶性粒细胞中，最广泛报道的甲基化基因是cdk抑制剂pl5［3］opl5启动子的甲

5、基化已在68%的急性髓系白血病和35%的MDS屮发现。相关研究证实异常启动子甲基化等同于基因敲除或失活引起的基因沉默功能,据此可以解释抑癌基因失活的机制［4］。在MDS中基因甲基化异常通常发生在P15INK4B基因和降钙素基因。追踪MDS进展发现，在P15基因正常的早期患者随疾病进展发生了甲基化，甲基化的频率随着MDS疾病的进展而增加。难治性贫血和环形铁粒幼细胞性难治性贫血患者没有发现P15过度甲基化，难治性贫血伴原始细胞增多和难治性贫血伴原始细胞增多转变型者中过度甲基化的发生率为23-30%,而由MDS进展为AML的患者甲基化的发生率为60〜75%,因此认为P15基因

6、的过度甲基化是MDS向AML转化的标志［9］。在MDS中，可检测到细胞周期素依赖性激酶抑制因子P15INK4B有异常的甲基化作用，而其失活则增加了MDS向口血病转化的进程，其他类似基因的异常甲基化也与治疗耐受及疾病进展有关。3地西他滨的作用机制地西他滨最早是作为一种传统的抗癌药物，却因其大剂量下严重骨髓抑制限制了其临床应用。随着对肿瘤表观遗传学研究的发展，地西他滨在去甲基化治疗中的作用逐渐受到重视。近年来，许多体外实验表明地西他滨单药或联合维甲酸、码古抑霉素A对MDS细胞株有促进凋亡和分化作用，且药物之间有协同作用[11-13]o目前认为地西他滨是一种去甲基化药物，具有

7、抑制甲基化转移酶的作用。研究证实高浓度时具有细胞毒作用，低浓度时具有去甲基化作用。去甲基化药物在体内和体外均能通过抑制DNA甲基转移1（DNMT1）使抑癌基因恢复正常去甲基化状态，重新激活那些由于DNA过度甲基化而失活的基因，使细胞恢复正常终末分化、衰老或凋亡。地西他滨经磷酸化后掺入DNA,然后与DNA甲基化转移酶共价结合，并不可逆的抑制甲基化转移酶的活性，恢复沉默基因的表达。最近研究发现，DCA还能够诱导急性髓系白血病超甲基化沉默的P15和E-钙粘蛋白的再表达，并能够降低DNA甲基化⑸。4地西他滨治疗MDS的临床疗效4.1地西他滨的初期