氟氧头孢钠氧化产物FMOX~oxide定向合成及确证.pdf

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1、氟氧头孢钠氧化产物FMOX“oxide定向合成及确证胡建权段雪蕾梁杭春(浙江新和成股份有限公司，浙江新昌312500)摘要：氟氧头孢钠是一种广谱的氧头孢烯(氧杂头孢菌素)抗茵药物，对t3-内酰胺酶十分稳定。抗茵性能与第四代头孢茵素相近。临床应用主要以注射剂为主。根据盐野义公布的氟氧头孢钠说明书，氟氧头孢钠氧化产物(FMOX-oxide)是重要的代谢产物。在药物研发中有必要对其进行深入的研究。主要研究工作包括了杂质的定向合成、结构确证。为氟氧头孢钠降解产物研究提供重要依据。关键词：氟氧头孢钠；氟氧头孢钠氧化

2、产物；FMOX～oxide；氧化降解氟氧头孢钠(FlomoxefSodium，图1)是由日本盐野义制药株式会社研发成功，并于1988年以商品名Flumarin在日本首先上市的注射用氧头孢烯类抗生素”1。结构式见图l：F里。‘‘’。￥、“／。37弋』o／．∥、1。、、一、、、”。：，。、m’。、h。一j、?、{’¨渊z出N讯,Na。O-Sf,。。。“0～、图1氟氧头孢钠图2FMOX-oxide日本盐野义制药株式会社制剂说明书中提到氟氧头孢钠氧化产物(FMOX—oxide，图2)是重要的代谢产物，有必要对该杂

3、质进行研究。氟氧头孢钠氧化产物FMOX～商de在文献中均未报道其合成及确证资料。为有效控制氟氧头孢钠中氧化产物FMOX～oxide，设计了FMOX～oxide定向合成的方法，并对得到的产物进行确证。1仪器和材料Agilent1260液相色谱仪；BrukerUltratlexTOF／TOF质谱仪BRUKER公司500兆核磁共振仪；氟氧头孢(浙江新和成股份有限公司)t间氯过氧苯甲酸(梯希爱化成工业发展有限公司)；甲醇(色谱纯，Honeywell)乙醇(分析纯，国药试剂)；乙酸乙酯(分析纯，国药试剂)正己烷(色

4、谱纯，Mewk)；异丙醚(分析纯，国药试剂)；丙酮(分析纯，国药试剂)；二氯甲烷(分析纯，国药试剂)；磷酸二氢钾(分析纯，西陇化工)；磷酸氢二钠(分析纯，西陇化工)；四丁基溴化铵(分析纯，国药试剂)2实验方法2．1FMOX-oxide粗品制备依次取约10．009(0．02m01)氟氧头孢酸和约4．89(0．028m01)间氯过氧苯甲酸用80mL乙醇溶解，反应1．5h，将反应液加入到8倍体积的水中，静置分层，用700mL乙酸乙酯分二次(400mL，300mL)萃取水层，合并二次有机相，旋转蒸发仪抽干溶剂，用

5、80mL乙酸乙酯溶解，滴加到400mL异丙醚中析晶，过滤得到FMOX～oxide粗品。2．2FMOX-oxide粗品纯化取FMOX～oxide粗品49，用乙酸乙酯溶解，作为待层析溶液。取300-400目硅胶适量，用流动相(乙酸乙酯：正己烷=1：1)分散匀浆湿法装柱，硅胶柱高度约为25cm。用流动相淋洗使填料充分沉降，敲击层析柱，使填料紧密、均匀。取待层析溶液，湿法上样，样品高度控制在1-1．5cm。流动相洗脱约4h有FMOX-oxide流出，收集含量90％以上的洗脱液。洗脱液旋转蒸发仪抽干溶剂，固体用丙酮

6、：二氯甲烷=1：8析晶，减压干燥得到FMOX-oxide精制品约为19，纯度约为96％。2．3FMOX-oxide纯度分析方法色谱柱：C18150mmx4mmx5pm；流动相：(称取6．949磷酸二氢钾，3．229磷酸氢二钠和1．609四丁基溴化铵，加水使成1000m])磷酸盐缓冲液：甲醇(75：25){柱温：30％；进样量：10肛l；波长：246nm。调整色谱系统，使氟氧头孢峰的保留时间约为10min，FMOX～oxide相对氟氧头孢保留时间约为0．4。取FMOX-oxide约50mg，精密称定，置50

7、ml量瓶中，加水稀释至刻度，溶解摇匀，作为供试品溶液，精密量取10肛l注入液相色谱仪，记录色谱图；以面积归一法法计算样品纯度嘲。2．4FMOX—oxide质谱鉴定测定条件：Positive模式，测试结果(图3)MS检测分子离子峰为513，表明分子量为512，同时检出535(瞰+Na】+)，551(瞰+K】+)的离子峰，与FMOX～oxide分子C15H18F2N608S2吻合。I；lkU、．Jk』‘^-一轧^．⋯．．．，图3FMOX～oxide质谱测试结果(下转第28页)26J北J彳醒2016年3月力。从

8、公式中可以明显看出，修正的闪点随着压力的增大而减小，随着压力的减小而增大。在进行手动闭口闪点试验时，如果不按照标准方法进行校正，将导致结果不正确。3。5样品的储存时间柴油储存时间的增长会导致其安定性变差，进而影响其闪点的大小。实验中将柴油样品存放在通风、避光、防火、防爆的柴油留样间至不同的储存时间，用HCRlot0手动闭口闪点仪分别测定其闪点，试验结果如表5。试验表明，在正常的保存期内，柴油的闪点没有明显变化，但时间太长，随着