含磺胺嘧啶结构单元β-氨基酮的合成及其生物活性.pdf

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1、第32卷第11期应用化学Vo1．32Iss．1l2015年11月CHINESEJOURNALOFAPPLIEDCHEMISTRYNOV．2015g$研究论文【曼含磺胺嘧啶结构单元·氨基酮的合成及其生物活性唐雪梅。范莉赵琴杨大成(西南大学生命科学学院；化学化工学院重庆400715)摘要通过原子经济的Mannich反应实现了磺胺嘧啶、1一萘乙酮与芳香醛三组分的连接，直接合成了16个含有磺胺嘧啶结构单元的未见报道的卢．氨基酮；所得化合物经HNMR、”CNMR、HRMS和Ms等技术手段确证其结构。生物活性测试结果显示，在17

2、．04～19．69nmol／L浓度范围内，所有目标分子的一葡萄糖苷酶抑制活性很弱，但部分目标分子的过氧化物酶体增殖物激活受体反应元件(PPRE)激动活性较好，最高达到了52％。关键词糖尿病；过氧化物酶体增殖物激活受体反应元件(PPRE)；0f-葡萄糖苷酶；Mannich反应；-氨基酮；磺胺嘧啶中图分类号：O621文献标识码：A文章编号：1000-0518(2015)11．1231-09DOI：10．I1944／j．issn．1000-0518．2015．11．150070统计数据显示，糖尿病已成为全球发病率和死亡率最

3、高的5种疾病之一，因其严重威胁人类健康而备受世人关注⋯。糖尿病是由于胰岛素绝对或相对不足以及细胞对胰岛素敏感性降低，引起糖、蛋白、脂肪、电解质等一系列代谢紊乱的临床综合征。常用的抗糖尿病药物有促胰岛素分泌药物J、双胍类、噻唑烷二酮类(TZDs)等胰岛素增敏剂4。、OL一葡萄糖苷酶抑制剂等。上述一线临床药物具有明确的糖尿病控制和治疗作用，但若长期大剂量服用这些药物，则存在由-葡萄糖苷酶抑制剂引起的腹泻腹痛_6J、TZDs类药物导致的肝毒性以及磺酰脲类药物原发效应较差_8等副作用或不足。因此，寻找高效低毒的新型降糖药物仍

4、然是糖尿病药物研发的重要课题。．氨基酮不仅是重要的有机合成中间体j，而且具有抗炎lL1。。、抗菌¨、抗结核L1引、止痛等广泛的生物活性。近20年来，本课题组致力于新型／3一氨基酮的合成及其生物活性研究，在发现某些／3一氨基酮具有抗肿瘤活性-l、雄激素受体调节活性后，又陆续发现某些／3一氨基酮具有明确的抗糖尿病活性_1l7_。上述结果激励我们继续合成新的／3一氨基酮并研究其生物活性。苯磺酰胺结构单元表现出多种生物活性，已被广泛引入抗菌引、降糖H、利尿J、O／，．肾上腺素受体拮抗、HIV一1蛋白酶抑制以及骨质疏松等活性分

5、子之中。目前大量使用的磺酰脲类促胰岛素分泌药物，如氯磺丁脲、格列齐特、格列美脲等结构中均含有苯磺酰胺结构单元。磺胺嘧啶(Sulfadiazine，3)是治疗全身感染的中效磺胺类药物，其结构类似于磺酰脲类降糖药物中的磺酰脲结构。本课题组也发现，含有苯磺酰胺结构单元的多种类型的分子具有一定的抗糖尿病活性』。生物活性测定还发现，含有萘环(较大的疏水性基团)的-氨基酮，显示较好的-葡萄糖苷酶抑制活性和过氧化物酶体增殖物激活受体反应元件(PPRE)激动活性7．J。基于上述研究结果，作者设想将磺胺嘧啶和萘环结构单元引入／3．氨基

6、酮分子之中，并进行抗糖尿4a~4p4a~4p：R4-NO2，3-NO2，2,4_CI2，3，4_C12，3_F，4-Cl，3·Cl，2_C1，3-OCH3，4-Br，H，3-CH3，4-CH3，4-OCH3，4-OC4H9-”，3,4一OCH20Scheme1Syntheticrouteoftargetcompounds2015-02-20收稿，2015-06—17修回，2015-08．17接受中央高校基本业务费专项资金(XDJK2015C128)、重庆市自然科学基金(2005BB5095)资助通讯联系人：杨大成，教

7、授；Tel：023~836758；E—mail：hxyde@swu．edu．cn；研究方向：有机化学和药物化学研究1232应用化学第32卷病相关的生物活性研究，希望发现高活性分子。借助高原子经济性的gannich反应，通过醛组分将磺胺嘧啶、1一萘乙酮直接引入-氨基酮之中，即可得到设计的目标分子。通过系统的反应条件探索，作者成功实现了上述三组分的直接Mannieh反应(Scheme1)，并对得到的系列化合物进行了．葡萄糖苷酶抑制活性和PPRE激动活性研究。1实验部分1．1仪器和试剂AV-300型超导核磁共振仪(瑞士布鲁

8、克拜厄斯宾有限公司)，TMS为内标，DMSO—d为溶剂；X-6型精密显微熔点测定仪(北京福凯仪器有限公司)；Agilent1946B型MS质谱仪(美国安捷伦科技有限公司，ESIMS)；HRMS高分辨质谱仪(美国Bruker公司，MALDI．TOF，BrukerDahonicsDataAnalysis3．2)；实验所用均为市售化学纯试剂或市售分析