浅谈泛素在细胞内吞和信号传导所起的作用

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1、浅谈泛素在细胞内吞和信号传导所起的作用摘要：泛素是一种存在于大多数真核细胞中的小蛋白。它的主要功能是标记需要分解掉的蛋白质，使其被水解。当附有泛素的蛋白质移动到桶装的蛋白酶的时候，蛋白酶就会将该蛋白质水解。泛素也可以标记跨膜蛋白，如受体，将其从细胞膜上除去。泛素是由76个氨基酸组成，分子量大约8500道尔顿。它在真核生物中具有高度保留性，人类和酵母的泛素有96%的相似性。关键字：泛素；细胞内吞；信号；多泡体；疾病0前言泛素是逆转录的细胞蛋白，包含着76个氨基酸多肽，主要与靶蛋白上的赖氨酸ε-氨基相连接。泛素在调

2、控宿主细胞的加工中扮演着重要的角色，包括细胞分裂，细胞分化，信号传导，蛋白质运输和质量控制。泛素系统的失常暗示着某些疾病的发生，抑制神经的紊乱和免疫应答的失控。这里我们讨论泛素非依赖性蛋白酶体在细胞内吞和信号传导中所起的作用。1概述泛素（Ub)是8千道尔顿（质量单位，等于一氧原子质量的十六分之一，约为1.65×10E-24克）的高度保守蛋白，与靶蛋白上的赖氨酸残基连接着。泛素附着蛋白是深层泛素残基附着物的酶作用物，构成了多聚泛素链。一般认为，多聚泛素是一个指导蛋白到蛋白酶体的信号，泛素反复再生和蛋白反复降解。泛

3、素也反复塑造底物蛋白空间结构，因此潜在地影响着性质，诸如稳定性和活性，加速了与其他蛋白质的相互反应而且在亚细胞定位上扮演着重要的角色。存在不同形式的泛素修饰：多聚泛素是连接到蛋白质的单个泛素的附着物上，当数个靶蛋白的赖氨酸残基连接到单个的泛素分子上时，同时多聚泛素指示由数个泛素组成的泛素链，连接着每个泛素的C-末端氨基乙酸残基和特殊内在的赖氨酸。在细胞分泌或细胞内吞的不同阶段中单一泛素或多聚泛素指引某些载体蛋白进入小泡，尽管多聚泛素主要地和多聚蛋白酶体的降解有关，却有着广泛的功能。在多聚泛素中，至少有七种不同的

4、连接方式，因为在泛素内有七种不同的内赖氨酸。在最近几年多聚泛素不同的连接方式的作用开始被阐明。通过Lys48连接的泛素主要用来定位多聚酶体，而通过Lys63连接的泛素似乎在DNA损坏修复，过敏反应，细胞内吞和核糖体蛋白合成上扮演着重要的角色。Ub也能从蛋白质中移除，5不同的泛素水解酶能识别再生游离泛素，而且调控各种细胞事件，包括Ub结合结构域（UBDs）的蛋白质组件也能被识别。许多不同UBDs结构折叠的鉴别帮助我们理解了泛素化的作用。一些独特的泛素结构修饰，泛素结合的细腻特征和UBDs的存在能够被区分，从而使得

5、泛素成为多功能信号。[1]2泛素作为细胞内吞的信号在酵母菌内吞过程中其中之一是泛素非蛋白酶体功能，多聚泛素作为细胞内吞内在信号是足够的，而且单链UB促进了细胞内吞。在酵母细胞内许多血浆膜蛋白依靠泛素来完成内在化。一方面，在动物细胞情形就不清楚了。早期的证据清楚地论证了泛素扮演了激素受体成长过程的角色，但是泛素受体本身并不需要。对转换成长因子-β（TGF-β）的研究表明受体泛素也许决定了细胞内吞内在的途径。当TGF-β受体与Smad7-Smurf2E3泛素连接酶联系时，它停留在细胞膜穴样内陷处而且内在化后迅速降解

6、。另一方面，当TGF-β受体与Smad7-Smurf2E3泛素连接酶发生受体活化作用时，经凹陷内在化了。因此泛素在细胞信号转换和受体分期调控之间扮演着重要的角色。尽管情形仍然还不完全清楚，但是对细胞内吞内在化的泛素受体的蛋白质角色是非常重要的研究，尤其是在活跃的哺乳动物受体络氨激酶的降解的研究。当表皮生长因子受体（EGFR）在海拉细胞中用极低的表皮生长因子（EGF）浓度刺激时，EGFR泛素没有被激活；然而用高浓度EGF时，EGFR被泛素化了。现在我们还不清楚，在该研究当中凹陷场所如何内在化。此外，通过使用嵌合体

7、蛋白质，那不可能是由多聚泛素延伸。单链泛素就足以使一个单一的独立凹陷驱动内部化。在正常情况下，需要三种蛋白质UBDs-Eps15，Eps15R和Eps帮助定位凹陷。在另一研究当中，Eps被认为是在泛素化的载体和凹陷之间的内吞作用转载器，在凹陷情况下不能与泛素化的载体相互作用。这些结果都来源于一个假说，泛素化指引独立凹陷内吞作用，在这里Eps和Eps15对连接泛素载体进入独立凹陷内在化也许是非常重要的。然而在猪动脉表皮细胞，在多种赖氨酸激酶系存在下表皮生长因子受体通常降解时需要泛素化内吞作用。因此单链泛素在动物细

8、胞内扮演着内在化信号的角色。5泛素化是首先由泛素激活酶（E1）的作用开始的，E1能够利用ATP在泛素C-末端的甘氨酸羧基与它自身的胱氨酸巯基间形成高能巯酯键，激活的泛素再被转移到泛素结合酶（E2，UBC）的胱氨酸巯基上。已证明在某些情况下，泛素再被转移到与E2结合的泛素蛋白质连接酶（E3）上，进而与被E3所识别的蛋白质底物的赖氨酸ε-氨基形成键。在另外许多情况下，激活的泛素似乎是直接从