ampk和mtor信号传导的相互拮抗在缺血性脑损伤中的作用

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1、AMPK和mTOR信号传导的相互拮抗在缺血性脑损伤中的作用缺血性脑损伤的病理生理机制研究进展很快，近年来自噬在缺血性脑损伤中的作用逐渐受到重视，而通过对AMPK和mTOR信号传导的相互拮抗对自噬影响的研究，有望为缺血性脑损伤疾病提供一种新的治疗靶点。本文就AMPK和mTOR信号传导的相互拮抗在缺血性脑损伤的作用加以简要综述。　　1缺血性脑损伤中的细胞凋亡和自噬性死亡　　脑的耗氧量约为总耗氧量的20%，且相对周围组织对缺血缺氧的耐受性差，缺血缺氧4min即可造成神经元死亡，而其病理生理机制尚未完全阐明，可能涉及到继发于能量代谢障碍的酸中毒、氧自由

2、基形成、钙超载、兴奋性氨基酸毒性作用[1]、炎症因子、细胞程序性死亡等方面。大量的实验资料显示，脑卒中的病理变化主要是程序性的细胞死亡，其中包括细胞凋亡（Ⅰ型程序性细胞死亡）和自噬（Ⅱ型程序性细胞死亡）[2-3]。　　1.1细胞凋亡　　细胞凋亡是由Caspases（半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶家族）为主体的蛋白水解过程，并由此而引起的细胞反应。细胞凋亡可由内源性和外源性因素引起。内源性因素使得细胞线粒体细胞色素C（cytochromeC）释放到细胞浆中，导致特征性的Caspase9的激活。内质X应急（endoplasmicreticulumst

3、ress）引起的不规则（misfold）、无折叠（unfold）蛋白也可导致内源性的细胞凋亡，这一过程可能为急性脑缺血引起的病理反应[4-5]。外源性因子通常需要与膜受体结合，通过信号传导激活特征性的Caspase8或10。无论外源性和内源性的因素，最终都要导致效应蛋白酶Caspase3和7的激活[6]，水解一系列的特异性底物，以造成其结构改变、修复过程的失活、核小体间DNA的切割、吞噬吸收信号传递、线粒体通透性增加等一系列变化。　　1.2自噬性死亡　　细胞的自噬性是合成和分解代谢平衡的过程[2]，是指细胞通过单层或双层膜包裹自身受损的细胞器和

4、大分子物质形成自噬体，再转运到溶酶体形成自噬溶酶体降解利用过程。它具有高度保守性，是真核细胞所特有的自我保护机制。在正常情况下，这一过程维持在低水平；在营养缺乏、低氧状态下，它得到加强。其降解的分子和细胞器可为细胞内提供能量和合成蛋白质的氨基酸，故被视为营养缺乏状态下的一种保护机制。但是，持续性增强的自噬呈现特征性的细胞病理学变化，它与神经源性细胞死亡、急性脑损伤等病变有关。因此，与细胞自噬相关联的死亡称作自噬性细胞死亡。　　1.3自噬对神经系统的作用　　在一些慢性神经退行疾病中，自噬的激活对神经元具保护作用[7]；而在急性神经疾患如缺血缺氧性

5、脑损伤，自噬加剧病变，造成脑细胞死亡。Ness等[8]研究显示海马是对缺血打击最为脆弱的区域。在缺血缺氧造成的海马区损伤的动物模型中，大约35%的椎体神经元表现为Caspase3染色阳性的细胞死亡，即凋亡，而其余的损伤为其它类型的死亡，主要为自噬性死亡[9-11]。在急性脑缺血/缺氧的动物模型实验中，使用自噬抑制剂或用RNA干扰技术抑制自噬基因的表达，可以降低脑损害[9，12-15]。　　2能量代谢感应器AMPK和mTOR对自噬的调节作用　　2.1AMPK　　磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMP-activatedpoteinkinase，AMPK），

6、是由催化亚基α亚基（α1、α2）、调节亚基β（β1、β2）和调节亚基γ（γ1、γ2、γ3）组成的异源三聚体蛋白激酶复合物[16]。α亚基含有一个催化核心部位N端激酶结构域和C端结构域，后者第172位丝氨酸磷酸化位点可被AMPK上游激酶磷酸化。β亚基起桥梁作用，主要是起连接α和γ亚基的作用。γ亚基含有AMP和ATP结合位点。在能量充足时，它与ATP结合，使三聚体的全酶处于封闭的抑制状态。当机体内处于能量危机时，如缺血、缺氧、饥饿、运动、应激时，体内的ATP水平下降或新合成的ATP不能补偿它的消耗，致使细胞内游离AMP水平或AMP/ATP比率升高，

7、AMP结合在γ亚基上，引起全酶构像的改变，从而引起酶的激活。同时，AMP的结合还可以抵制磷酸酶对AMPK的去磷酸化作用，保护酶不被失活。AMP作为一种变构分子，只能引起3～5倍的酶活性增加，酶的完全激活需要上游酶对其催化中心位点第172位的苏氨酸（threonine172）进行磷酸化。近年来，学界对这些上游酶进行了深入的研究，其中，一致认同的酶包括LKB1/STK11和钙调素活化蛋白激酶之激酶（Calmodulinactivatedproteinkinasekinase，CaMKK）。LKB1/STK11为肿瘤抑制因子，它的失活突变可引缺血性脑

8、损伤的病理生理机制研究进展很快，近年来自噬在缺血性脑损伤中的作用逐渐受到重视，而通过对AMPK和mTOR信号传导的相互拮抗对自噬影响的研究，有望为缺血