ALK突变阳性的NSCLC治疗现状及展望.ppt

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1、ALK突变阳性的NSCLC治疗现状及展望返回目录目录非小细胞肺癌的个体化治疗及分子靶向治疗研究ALK的发现、发展史及ALK阳性NSCLC流行病学特征克唑替尼的作用机制及临床数据4.克唑替尼在非小细胞肺癌中的耐药性及应对策略个体化治疗是指以标准化的生物标记物来识别是否存在某种疾病特定的控制肿瘤生长的基因或基因谱，以此确定针对特异性靶点的治疗方法。分子靶向治疗开启了非小细胞肺癌个体化治疗的新时代1.非小细胞肺癌的个体化治疗:一种新思路NSCLC的致癌驱动因子。EGFR基因突变检测开创了肺腺癌个体化治疗的新

2、时代*不吸烟指<100支烟；少吸烟指戒烟≥15年和吸烟≤10包年**最大6个周期；易瑞沙进展的患者给予卡铂/紫杉醇治疗卡铂(AUC5或6)紫杉醇200mg/m2每3周方案**入组患者IIIB/IV期NSCLC具有可测量病灶既往未接受化疗年龄≥18岁腺癌不吸烟或少吸烟*生存预期≥12周PS0-2终点主要终点：PFS(非劣效性)次要终点缓解率总生存生活质量疾病相关症状安全性和耐受性探索性终点生物标记物易瑞沙250mg/dIPASS:里程碑式的研究71.2%47.3%1.1%23.5%MokTS,etal.

3、NEJM2009;361:947-957.吉非替尼卡铂/紫杉醇突变阳性患者突变阴性患者23.5%47.3%71.2%1.1%IPASS研究NSCLC的分子靶向治疗药物进展小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂：吉非替尼(Gefitinib)；厄罗替尼(Erlotinib)；埃克替尼抗EGFR的单抗：西妥昔单抗(Cetuximab)血管内皮生长因子受体抑制剂：Bevacizumab(Avastin)抗人表皮生长因子受体-2（HER2）:赫赛汀间变性淋巴瘤激酶（ALK）及c-Met、ROS-1

4、多重抑制剂：克唑替尼2.ALK的发现、发展史及ALK阳性NSCLC流行病学特征间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因是继EGFR基因突变后在NSCLC中发现的又一具有针对性靶向药物治疗的肿瘤驱动基因。针对ALK融合基因的靶向治疗药物-克唑替尼，是肺腺癌个体化治疗方面的又一重要发现，极大改善了该亚型患者的预后。在淋巴瘤中发现ALKALK最早是在间变性大细胞淋巴瘤（ALCL)的一个亚型中被发现的，因此定名为间变性淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）。ALK融合到核磷蛋白的N-

5、末端部分(NPM-ALK)导致组成性激活。Morrisetal.,Science1994;263:1281-1284Mathewetal.Blood1997;89:1678-1685以克唑替尼进行个体化治疗:研发历程部分缓解：ALK+非小细胞肺癌,在ALCL中发现NPM-ALK融合PROFILE1001:首次用于患者发现克唑替尼20062005200919942007在非小细胞肺癌中发现EML4-ALK融合201020112008克唑替尼被FDA批准优先审评(2011年5月)克唑替尼获得美国FDA批准

6、(2011年8月)ALK阳性NSCLC流行病学特征研究结果显示EML4-ALK融合出现在大约3-5%的非小细胞肺癌中，具体因研究的人群和使用的ALK检测方法的不同而有所差别。多见于非吸烟、较年轻的腺癌患者。通常情况下，EML4-ALK融合与EGFR突变或KRAS突变相互排斥，但也有报告发现EML4-ALK融合与这些突变共存的病例。其组织学特点以产生粘液为特征，在西方人多为含印戒细胞的实性生长方式，而在亚洲人多以腺泡状生长方式。3.克唑替尼的作用机制和临床数据作用机制:竞争性ATP抑制剂主要靶点:ALK

7、、c-Met、ROS12011年8月26日美国FDA批准用于ALK阳性非小细胞肺癌克唑替尼在ALKATP结合部位Pfizer,dataonfile克唑替尼的作用机制配体ALK受体细胞外细胞内正常ALK信号细胞外永久扩增和凋亡抑制细胞外克唑替尼抑制EML4-ALK融合蛋白病理性ALK信号克唑替尼作用模式配体与ALK结合后，扩增和存活由于与EML4融合，ALK激酶区异常激活Pleiotrophin?Midkine?00%20%40%60%80%100%总生存期(年)1234ALK克唑替尼(n=30)AL

8、K对照(n=23)存活中位数,月NR61年存活率,%7044WT/WT对照(n=125)1147二线/三线克唑替尼2年存活率,%551232HR=0.49,p=0.02Shawetal.,ASCO2011;Abs#7507克唑替尼组与对照组（未使用克唑替尼）在ALK阳性非小细胞肺癌患者的存活比较NCCN指南将ALK与EGFR共同列入NSCLC指导治疗4.克唑替尼在非小细胞肺癌中的耐药性及应对策略克唑替尼的耐药性概述治疗最终会产生耐药性耐药机制可能是多样的