一种西地那非类似物合成工艺探究

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1、一种西地那非类似物合成工艺探究　　[摘要]目的探讨合成一种西地那非类似物的新方法。方法设计以WG001-01-08和五硫化二磷为原料，经过硫化得到目标化合物（一种西地那非类似物）的合成路线，并以收率和杂质为指标考察反应试剂、反应温度、加料顺序对反应的影响。结果成功制备了目标化合物，收率为90%；较佳反应条件为以4-甲基吡啶为溶剂，120℃反应4h，先加WG001-01-08后加五硫化二磷。结论新方法收率较高，杂质少，反应条件温和，适合工业化生产。[关键词]西地那非类似物；五硫化二磷；合成[中图分类号]R918[文献标识码]A[文章编号]1674-4721（

2、2014）02（b）-0015-03西地那非（sidenafil）化学名为5-[2-乙氧基-5-（4-甲基哌嗪-1-基磺酰基）苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，为一磷酸二酯酶抑制剂，是由美国辉瑞（Pfizer）公司研制生产的，临床上第一个专门用于治疗男性勃起功能障碍（erectile8dysfunction，ED）的口服药[1]，对于勃起功能减退与早泄有非常显著的改善作用，2000年7月在中国上市。目前上市的治疗ED的药物还有德国拜耳（Bayer）公司和葛兰素史克（GlaxoSmithKline）公司共同开发的伐

3、地那非（vardenafil）以及美国Lily公司和Lcoslis公司合作开发的他达拉非（tadalafil）[2-4]。文献报道，此类化合物具有较强的选择性抑制磷酸二酯酶的作用[5-6]，已经引起广泛关注，成为新的研究热点。相关研究对这类化合物进行了大量的结构修饰，以期能提高其活性和对磷酸二酯酶5的选择性，特别是减少其对磷酸二酯酶1、磷酸二酯酶6的活性，以降低视力障碍、潮红及发热的发病率，并减少其在体内与含硝基、亚硝基化合物之间的反应[7]。大量临床研究表明，目前上市的药品中，新一代磷酸二酯酶5抑制剂盐酸伐地那非具有强效、高选择性、耐受性好等特点，为ED

4、的治疗提供了新的选择。目前有文献报道合成一系列西地那非类似物[8-13]，以期找到活性更高、选择性更强、耐受性更好、效果更佳、副作用更小的治疗ED的药物。在参考他人合成西地那非的基础上[14-16]，笔者研究合成了一种西地那非类似物（以下简称WG001），其化学名称是5-[2-ethoxy-5-（4-methyl-piperazine-1-carbothioyl）-phenyl]-1-methyl-3-propyl-1，6-dihydro-pyrazolo[4，3-d]pyrimidine-7-thione，中文名称为5-[2-乙氧基-5-（4-甲基哌嗪-

5、1-基硫代羰基）苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-吡唑并[4，3-d]8嘧啶-7-硫酮，暂未查到CAS号，结构式见图1。本文就西地那非类似物WG001的合成工艺进行研究。图1西地那非类似物WG001结构式1材料与方法1.1仪器与试剂1.1.1仪器WatersUPLC-MS和WatersHPLC2489。1.1.2试剂5-[2-乙氧基-5-（4-甲基哌嗪-1-羰基）苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮（简称WG001-01-08）由江苏德芳医药科研有限公司自制。五硫化二磷、甲苯、4-甲基吡啶、三乙胺、氯仿、乙

6、腈、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、二氯甲烷、石油醚、乙醇等均为市售化学纯试剂，购自国药集团化学试剂有限公司，纯度均≥99%。1.2方法1.2.1合成路线西地那非类似物WG001的合成路线见图2。1.2.2合成方法在3L反应瓶中加入WG001-01-08（110g，251mmol），4-甲基吡啶（900ml），三乙胺（130ml，94.64g，935mmol），加热至80℃搅拌0.5h。加入五硫化二磷（175g，788mmol），保持油浴120℃搅拌反应4h。停止加热，自然冷却至50℃以下，加入1L三氯甲烷，搅拌。在搅拌下滴加500ml饱和碳酸氢钠水溶液，后加

7、入500ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌1h后分液，水层用5008ml三氯甲烷洗涤后合并有机相，有机相用1L×2饱和碳酸氢钠洗涤，1L水洗，1L饱和食盐水洗涤，分取有机层加入无水硫酸钠50g干燥，活性炭50g除杂。过滤，滤液减压浓缩至干，加入500ml二氯甲烷溶解后，在搅拌下滴入2L石油醚中，滴完搅拌析晶0.5h。过滤，滤饼加入600ml二氯甲烷溶解后，在搅拌下滴入2400ml乙醇中，滴完搅拌析晶0.5h。过滤，滤饼加入600ml二氯甲烷溶解后，搅拌下滴入2400ml石油醚中，滴完搅拌析晶0.5h后过滤，滤饼70℃减压干燥24h。得浅黄色固体，称量产物为106

8、.3g（226mmol），收率：90%，HPLC纯度：97.2%。