西地那非药物的全合成研究

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1、南开大学硕士学位论文西地那非药物的全合成研究姓名：杨红梅申请学位级别：硕士专业：药物化学指导教师：李靖2012-05摘要摘要西地那非(sildenafil，商品名：Viagra，Revatio等)是美国辉瑞公司于1997年开发上市的新型磷酸二酯酶v型抑制剂，至今仍然是美国最畅销的药物。西地那非主要临床应用于勃起功能障碍(ED)、肺循环高压(PH)、高原病、妇女不孕症、肺动脉高压等疾病。目前“伟哥’’有效成分西地那非的生产仍然处于美国辉瑞原始专利保护期内，现在只有辉瑞独家生产和销售，价格非常昂贵，因此在合成工艺改进和创新

2、方面引起了国内外科研工作者的广泛关注。本文在西地那非合成专利和文献的基础上，结合最新报道的化学反应，设计了两条合成路线。路线一为收敛式，共15步，本章主要进行了中间体II的合成，完成了前8步，总产率为42．2％。首次创新性地设计了芳基卤代物中间体和嘧啶衍生物中间体通过Heck反应来合成目标产物，摒弃了以往所有专利和文献中利用2．乙氧基苯甲酰基衍生物与1．甲基．3．丙基．4．氨基吡唑．5．甲酰胺进行酰胺化、缩合关环的传统步骤，且关键中间体嘧啶衍生物是一个新化合物，关于其合成目前还没有报道，这里采用最新报道的硫氰酸甲酯成环

3、反应来合成此中间体。路线二是一条链式，共12步，完成了前8步，总产率为32．3％。以草酸二乙酯为起始原料，经过酮酯缩合、肼解环合、甲基化、酯水解、硝化、脱羧、亚锡还原、酰胺化、硫氰酸甲酯环合、脱硫氧化成酮、氯磺酰化、磺酰胺化共12步反应合成西地那非两条路线均通过硫氰酸甲酯关环、脱硫氧化实现苯环与嘧啶衍生物的连接，具有创新性。其中第6步涉及1．甲基．3．丙基．4．硝基吡唑．5．甲酸的脱羧，摒弃了以往所有路线中利用甲酰基关环的步骤。基于此，也成功合成出一系列脱羧产物，对于这类化合物本身以及相关合成研究至今没有相关报道。关键

4、词：西地那非，合成，嘧啶衍生物，1．甲基．3．丙基．4．硝基吡唑．5．甲酸，脱羧AbstractSildenafilwasdevelopedandmarketedbythePfizer．Sincebecomingavailablein1998，sildenafilhasbeentheprimetreatmentforerectiledysfunction(ED)andpulmonaryarterialhypertension(PAn)．ItwassoldasViagra，Revatioandmoreothertrade

5、namesatpresent．ItmainlyactsasaninhibitororcGMPspecificphosphodiesterasetypeV，anenzymethatregulatesbloodflowinthepenis．Thepatentprotectionaboutthesildenafilwillbeexpiredby2019，accordingtotheU．S．PatentandTrademarkOffice．However，beforethis，thisdrugwasmonopolizedbyt

6、hecompanyPfizer．Andthus，itspricewasexpensive．Basedonthesecases，manychemistsbothathomeandabroadengageintheresearchoftheimprovementandinnovationonthetotalsynthesisofsildenafil，SOastomakeandsellacheap”generic”versionoftheblockbustererectiledysfunction(ED)drug．Onthe

7、basisofthereportedpatentsorliteraturesaboutthesynthesisofsildenafilandcombiningwithvariousnewchemicalreactions，ourgrouphereindesignedtwonovelsyntheticroutes．Route1isconvergent．Itcontains15steps，andwasfinished8stepswithayieldof42．2％．Wefirstcreativelydesignedtheco

8、uplingofarylhalidesandpyrimidinederivativesthroughheckreactiontoobtainthesildenafil，whichisdifferentfromthetraditionalstepsofcyclizationof2-ethoxybenzoylderivativeswi