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1、非小细胞肺癌EGFR-TKI的耐药机制及其防治策略大连医科大学附属第一医院刘基巍2016-5-21杭州内容•EGFR-TKI耐药机制•一代EGFR-TKI获得性耐药治疗？•如何预防或延缓EGFR-TKI耐药？•面临问题与挑战2000年之前：一线化疗进入“天花板效应”2000s顺铂/培美曲塞:11月4含铂双药化疗:1990s8–10月3单铂化疗:1980s6–8月2BSC:1970s2–5月102468101214中位生存期(月)1.Ganz,etal.Cancer1989;2.Bunn,etal.ClinCancer
2、Res19983.Schiller,etal.NEJM2002;4.Scagliotti,etal.Oncologist2009NSCLC驱动基因的发展日新月异2012年腺癌驱动基因（全球）2012年腺癌驱动基因（东亚）1.Pao.william,et,al.NatMed.2012Mar6;18(3):349-51.2.SeoJS,etal.GenomeRes.2012Nov;22(11):2109-19.八项研究验证了TKI对于EGFR基因突变阳性患者的卓越的疗效N研究EGFR突变类型ORR(%)PFS(月)HRP
3、FS(EGFRm+)IPASS26119Del/L858R+other(8%)71.2vs47.39.8vs6.40.48First-SIGNAL4219Del/L858R84.6vs37.58.4vs6.70.61WJTOG340517219Del/L858R62.1vs32.29.6vs6.60.49NEJGSG00222419Del/L858R+other(6%)73.7vs30.710.8vs5.40.30OPTIMAL15419Del/L858R83vs3613.1vs4.60.16EURTAC17319D
4、el/L858R58vs159.7vs5.20.37LUX-LUNG330819Del/L858R+other(11%)61vs2211.1vs6.90.58现有的一代、二代TKI一线治疗EGFR敏感突变的NSCLCLUX-LUNG636419Del/L858R+other66.9vs23.011.0vs5.60.28PFS约为9-11个月，大部分患者不可避免的产生耐药MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010.MaemondoNEJ
5、M2010,ZhouetalESMO2010,RosellLancetOncol2012.YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013EGFR-TKI的原发性耐药提问：为什么突变患者使用EGFR-TKI的有效率约70%，而30%是无效的？•对TKI原发性耐药的EGFR突变患者中，除了EGFR敏感突变，还可能存在其他的通路异常，包括：•同时存在T790M突变1；•抑癌基因PTEN的缺失或PIK3CA突变导致PI3K/AKT通路的异常激活2，3•与IGF1R通路的crosstalk4•NFƘB通
6、路的激活5•促凋亡蛋白BIM基因多态性的缺失6回答：上述与EGFR敏感突变同时存在的突•其他……变或通路异常导致肿瘤对TKI的敏感性下降。这些异常时肿瘤细胞进化过程中的早期基因1,InukaiM,etal.CancerRes2006;66:7854-82,SosML,etal.CancerRes2009;69:3256-61改变即“树干”的遗传学信息。3,EngelmanJA,etal.JClinInvest2006;116:2695-7064,SharmaSV,LeeDY,LiB,etal.Cell2010;141
7、:69-805,BivonaTG,etal.Nature2001;471:523-66,GongY,etal.PlosMed2007,4:e294EGFR-TKI获得性耐药的分子机制继发耐药机制目前认为主要分为3大类：EGFR第二位点T790M突变旁路激活表型转化其他表型转化旁路激活第二位点T790M突变CheungHWetalCancerDiscovery2011.EtcanetalCancerDiscovery2012.TakezawaetalCancerDiscovery2012.ZhangetalNature
8、Genetics2012.内容•EGFR-TKI耐药机制•一代EGFR-TKI获得性耐药治疗？•如何预防或延缓EGFR-TKI耐药？•面临问题与挑战一代EGFR-TKI获得性耐药后诊疗思路影像学耐药组织戒液体活检明确耐药机分子耐药制，根据分子检测结果制定治疗方案分子检测阴性戒者无法检临床耐药测的患者结合临床表现制定治疗方案一代EGFR-TKI获
