tki耐药后治疗策略

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1、EGFR-TKI耐药后治疗策略安医附院肿瘤科顾康生靶向药物的耐药:一个严峻的临床问题DiseaseStageDrugMedianTTPReferenceCMLBlastcrisisImatinib～10mosSawyearsetal,‘02(‘responseduration’)GISTAdvancedImatinib～17mosHeinrichetal,‘04(‘event-freesurvival)LungAdvancedGefitinib/Erlotinib～9-10mosMitsudomietal‘09Roselletal‘12LungAdvancedCrizoti

2、nib～10mosCamidgeetal‘11MelanomaAdvancedVemurafenib～7mosSosmanetal‘12理解耐药的机制将可以帮助我们寻找到更加有效的治疗策略EGFR-TKI耐药机制EGFR-TKI原发性耐药机制EGFR-TKI获得性耐药机制原发性耐药使用EGFR-TKI后未曾出现过临床获益EGFR-TKI原发性耐药机制肿瘤驱动基因：在确定恶性肿瘤致癌基因突变的研究中人们发现有些突变的基因在同一种恶性肿瘤多个患者的肿瘤组织中频繁出现，可能对肿瘤发展至关重要，被称为肿瘤驱动基因。EGFR-TKI原发性耐药机制肺癌突变联盟（LCMC）近期开展一项前

3、瞻性研究，采用一种可以检测出10种已知驱动突变（drivermutation）的多重检测方法对肺癌组织进行评估。10种已知的驱动基因包括：EGFR、ALK、KRAS、HER2、BRAF、PIK3CA、AKTI、MEKI、NRAS和MET。结果表明：54%肿瘤样本只存在一种驱动基因突变。意义：驱动基因在肺癌的发展中起重要作用，根据患者的驱动基因突变检测结果，可决定是否给予患者相应的靶向治疗药物。肺腺癌驱动基因MassachusettsGeneralHospital,dataonfileMitsudomietal“驱动基因”不断完善中,近一年又发现了ROS1,RET融合基因EG

4、FR-TKI原发性耐药机制EGFR外显子18~21(尤其是外显子19和21)基因突变与吉非替尼等TKI药物的疗效相关。由于肺腺癌患者EGFR敏感突变率仅占不到50%，所以近半数肺腺癌患者TKI治疗无效，即原发耐药。7-13%EGFR基因敏感突变NSCLC患者一线TKI治疗无获益，提示在这些TKI治疗无效者中EGFR以外的驱动基因在肿瘤的发展中发挥作用。初治患者需要进行EGFR突变检测NCCN非小细胞肺癌临床实践指南(中国版)2011年第一版.IV期肺癌在开始治疗前，建议先获取肿瘤组织进行表皮生长因子受体(EGFR)是否突变的检测，根据EGFR突变状况制定相应的治疗策略——《

5、原发性肺癌诊疗规范(2011年版)》EGFR-TKI耐药机制EGFR-TKI原发性耐药机制EGFR-TKI获得性耐药机制继发性耐药接受EGFR-TKI治疗后出现疗效（肿瘤缓解、进展延迟、症状改善等）而后又恶化将发生于所有EGFR基因敏感突变且TKI初始治疗有效的NSCLC患者EGFRTKI获得性耐药的临床定义之前接受过EGFRTKI单药的治疗或者肿瘤含有可能的EGFR敏感突变类型(例如:G719X,exon19deletion,L858R,L861Q)在接受EGFRTKI治疗后临床获益,肿瘤评价CR或PR(按照RESIST或WHO标准),或SD(大于6个月)在最近的30天内

6、接受持续的吉非替尼或厄罗替尼治疗,根据RESIST或者WHO标准评价体内肿瘤进展在终止吉非替尼或厄罗替尼的治疗期间，及开始新的治疗前，没有进行全身性的治疗JackmanDMetal;JClinOncol.2010;28(2):357-60.标准的解释EGFR-TKI单药治疗有效疾病进展时正在使用EGFR-TKI全身疾病进展不包括中枢神经系统（CNS）JClinOncol28:357-360.2009EGFR-TKI获得性耐药的可能机制EGFR基因原位变异EGFR通路的激活仍是驱动肿瘤生长侵袭的重要因素，但当前使用的TKI不足以抑制该通路,或者该基因出现新的突变类型抵抗TKI

7、的抑制作用原位变异有用药获得性突变和被动筛选两种假说旁路激活EGFR通路不再是驱动肿瘤生长侵袭的重要因素：cMET、IGFREGFR原位基因扩增？？？EGFR-TKI获得性耐药的基因表现LeciaV.Sequistetal.SciTranslMed3,75ra26(2011);原位变异旁路激活原位扩增T790M和MET扩增的获得性突变和被动筛选模型Kim-SonH.ClinLungCancer2009EGFR-TKI获得性耐药的可能机制Kim-SonH.ClinLungCancer2009原位变异Rielyetal