肝纤维化发生相关信号传导通路研究进展.pdf

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1、实用肝脏病杂志2015年1月第18卷第1期JPracHepatol，Jan．2015．Vo1．18No．1·101··综述·肝纤维化发生相关信号传导通路研究进展李欣综述，朱英审校【摘要】肝纤维化(Hepaticfibrosis，HF)是肝脏对于各种慢性刺激损伤进行自我修复的一种病理过程，具有修复和损伤双重性并最终可能发展为肝硬化、肝功能衰竭，甚至肝癌。如何延缓、停止、逆转肝纤维化的发展显得尤为重要。肝纤维化是一个复杂的病变过程，由多种细胞因子及多条细胞信号传导通路共同控制。深入研究各信号通路的发生

2、机制，可望寻找到有效的干预途径，以达到防治肝纤维化的目的。【关键词】肝纤维化；信号转导；肝星状细胞DOI：10．39696．issn．1672-5069．2015．01．029SignalingpathwaysinhepaticfibrosisLiXin，ZhuYing．DepartmentofInfectiousDiseases，FirstAffiliatedHospital，DalianMedicalUniversity，Dalian116000，LiaoningProvince，China【

3、Abstract】Hepaticfibrosis(HF)isapathologicalprocessinavarietyofchronicliverdiseases，whichmayeventuallypro—gressedtocirrhosisorevenlivercancer．Therefore，howtodelay，ceaseorreverseHFisparticularlyimportant．HFisacomplicatedprocessthatisinvolvedbyvariouscyt

4、okinesandcellsignalingpathways．ElucidationofthesesignalingpathwaysmishtprovidesomeapproachestointervenethedevelopmentofHF．【Keywords】Liverfibrosis；Signalingpathway；Hepaticstellatecells肝纤维化是继发于各种慢性致病因素引起的肝脏损伤物皮肤生长因子蛋白(mothersagainstdccapentaplegicpro—和炎

5、症后组织修复过程中的代偿反应⋯。在慢性肝脏损伤过tein，SmadoSmad蛋白分为3类：受体型Smad(R—Smad)，包程中，由于细胞外基质(extracellularmatrixc，ECM)分泌的增括Smadl、2、3、5、8，是I型受体激酶的底物；协同型Smad加以及降解的减少，引起ECM大量沉积，最终导致肝纤维(Co—Smad)，包括Smad4，R—Smad必须与Smad4结合成异源化，活化的肝星状细胞(hepaticstellatecell，HSC)是产生复合物才能进到细胞核中；抑制型

6、Smad(I-Smad)，包括ECM最主要的细胞，有许多细胞信号传导通路参与HSC的Smad6、7，可抑制R—Smad的信号传导作用。活化的T13RI与激活及肝纤维化的形成。R—Smad(Smad2／3)结合，使R—SmadMH2区SSXS结构域的1TGF—B1／Smad信号通路特定ser磷酸化而活化，而后R—Smad与胞膜上的T13RI解转化生长因子一B家族(transforminggrowthfactor—BS，离，进入HSC细胞浆内与Co—Smad(Smad4)结合成多聚体并TGF—Bs)具

7、有调节免疫、诱导细胞分化、促进ECM形成等多转移入胞核，与靶基因结合形成转录复合体，激活目的基因种作用，是促进HSC激活和ECM合成的主要细胞因子之一。的复制、转录，最终导致大量胶原产生，形成肝纤维化13l。陈勇目前认为TGF—B1是致肝纤维化最重要的细胞因子。肝实质良等H睬用免疫组织化学染色法检测100例经肝活检的慢性细胞、HSCs、Kupfer细胞、胆管上皮细胞等多种细胞均可合成乙型肝炎患者肝组织中TGF一131的变化，结果显示TGF—B1分泌TGF—B1。在各种损伤因子作用下，肝脏内TGF—

8、p1表表达与病理分期均呈正相关，表明TGF一131参与慢性乙型病达大量增加，而后TGF—B1与靶细胞表面的TGF一受体毒性肝炎纤维化的形成。徐新保等[51发现Smad4敲除大鼠与(TGF—betaReceptors，TBR)结合。TpR主要分为I型受体、II对照组相比，CCh、乙醇诱导的肝纤维化明显减弱，肝癌发生型受体，TGF—B1先与HSC表面自我磷酸化而活化的TBRII率亦下降。结合，后与TRI形成活性异源复合体(T8RI—2MAPK信号通路I-TGF—p—TBRI)，进一步活