肝癌和肝纤维化发生EMT及相关信号通路的分子机制.pdf

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1、实用癌症杂志２０１４年１月第２９卷第１期ＴｈｅＰｒａｃｔｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＣａｎｃｅｒ，Ｊａｎｕａｒｙ２０１４，Ｖｏｌ２９，Ｎｏ．１·１１３··综述与讲座·肝癌和肝纤维化发生ＥＭＴ及相关信号通路的分子机制汤志杰张茂娜综述陈莉审校关键词：肝癌；肝纤维化；上皮间质转化；信号通路在肝纤维化中，由ＴＧＦ-β诱导肝细胞发生ＥＭＴ，是成纤维细胞［１２］ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１-５９３０．２０１４．０１．０４０的１个潜在来源。在体内，人肝癌细胞高表达ＴＧＦ-β的ｍＲ-中图分类号：Ｒ７３５．７文献标识码：ＢＮＡ和蛋白质，在转基因小鼠中，尿中ＴＧＦ-β升高预示着肝硬化文章编

2、号：１００１-５９３０（２０１４）０１-０１１３-０４很低的生存率，ＴＧＦ-β在肝中的并构表达加速了肝癌的发生。［１３］表明肝癌细胞能够抵抗ＴＧＦ-β的抑癌作用。ＴＧＦ-β促进培上皮-间质转化（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ-ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｓ，ＥＭＴ）是养的大鼠肝上皮细胞的自发转化，加速了肝癌的发生。因此，肿由连接紧密、不能运动的上皮细胞向连接疏松、具有迁移活动的瘤细胞可以应答ＴＧＦ-β发生ＥＭＴ。［１］间质组织转化的过程，即上皮细胞间的游离面-基底面极性和ＴＧＦ-β家族成员可以在许多生物系统中和病理情况下启动细胞间紧密连接、黏附连接的丧失，紧接着间质表型标志物呈现和

3、维持ＥＭＴ，尤其是通过重要信号通路的激活和广泛信号网络［１４］表达，细胞的播散特性和能动性获得增加，细胞向间质表型转中整合的转录调控因子的激活。在ＥＭＴ中调控参与ＴＧＦ-β［２］化。但ＥＭＴ是可逆的，即间质上皮转化（ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ-ｅｐｉｔｈｅ-信号通路的主要细胞因子有：Ｓｍａｄ蛋白、Ｓｎａｉｌ蛋白、组蛋白去ｌｉａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ，ＭＥＴ），ＭＥＴ对发生ＥＭＴ的肿瘤细胞转移至新位乙酰化酶１（ｈｉｓｔｏｎｅｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ-１，ＨＤＡＣ-１）、皮质肌动蛋白（ｃｏｒ-［３］［４-６］点定居并长期增殖具有重要意义。ＥＭＴ有三型：Ⅰ型ｔａｃｔｉｎ）、骨形成蛋白７（ｂｏｎｅｍ

4、ｏｒｐｈｏｇｅｎｅｓｉｓｐｒｏｔｅｉｎ-７，ＢＭＰ-７）以及［６］ＥＭＴ与着床、胚胎形成和器官发育有关；Ⅱ型ＥＭＴ与组织损伤Ｈｏｄｇｅｈｏｇ蛋白等。ＴＧＦ-β通路是目前公认的作用比较明确［１５］和炎症反应有关；Ⅲ型ＥＭＴ发生与癌的侵袭转移密切相关，因的诱导ＥＭＴ的信号通路。ＴＧＦ-β调控下游信号通路主要通其基因方面倾向于克隆生长和局部肿瘤的发展，癌细胞发生过经典途径（依赖Ｓｍａｄｓ的通路）和非经典途径（不依赖ＳｍａｄｓＥＭＴ后增强了向远处侵袭和扩散的能力，迁移到远处脏器后，通路）。经典途径是通过ＴＧＦ-β与细胞膜上的ＴＧＦ-β受体结合［４］癌细胞又通过ＭＥＴ在转移部位形成新的病灶。目前

5、大量文后活化Ｓｍａｄ２／３，再与Ｓｍａｄ４结合，形成Ｓｍａｄ２／３／４／复合物，发［７-１１］生核转位并进入细胞核［１６］，调节各种转录因子通过Ｓｍａｄ途径献表明肝细胞恶性生长发展到肝癌，癌细胞从肝细胞肝癌脱落并获得迁移和侵袭能力时均发生了ＥＭＴ。但是目前对并由ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ介导调控ＥＭＴ的发生。ＴＧＦ-β作为ＥＭＴ重要ＥＭＴ的相关信号通路及特异性标志物尚缺乏研究。本文综述的诱发因子，与胞外基质蛋白层黏连蛋白ｌａｍｉｎｉｎ，ＬＮ-５有协同近年来研究肝癌及相关病变中发生ＥＭＴ的意义及相关信号通作用，能诱导肝癌发生ＥＭＴ使细胞具有浸润性，并发生转移。路的分子机制的进展，从分子水平理解ＥＭ

6、Ｔ的发生与通路机制对人肝癌组织进行免疫组化分析，在肿瘤侵袭中可以观察到大的作用，寻找肝癌发生及复发转移的预测标记和干预治疗靶点，量ＬＮ-５的表达，Ｓｎａｉｌ和Ｓｌｕｇ表达上调，Ｅ-ｃａｄｈｅｒｉｎ下调，β-ｃａｔｅ-为研究和治疗肝癌发生提供新的思路。ｎｉｎ降解，肿瘤转移。另外，ＴＧＦ-β可调控不同类型细胞的生长、分化和凋亡。虽１与肝癌发生ＥＭＴ相关信号通路的分子调节机制然在肝癌细胞中ＥＭＴ的发生可以抵抗ＴＧＦ-β诱导的细胞凋亡新近研究发现改变基因和微环境的许多信号通路可以调控作用，但是，ＴＧＦ-β促进癌细胞形态和表型改变导致ＥＭＴ发生，肝癌中ＥＭＴ。目前主要的研究通路有ＴＧＦ-β通路、

7、Ｗｎｔ（ｗｉｎｇ-其抗细胞凋亡的分子机制尚不完全清楚。有证据显示在控制ｌｅｓｓ-ｔｙｐｅ）／β-ｃａｔｅｎｉｎ通路、Ｈｏｄｇｅｈｏｇ通路和一些调控因子对ＴＧＦ-β诱导的生长抑制和（或）凋亡的基因程序和调控ＥＭＴ的［７］ＥＭＴ的作用。基因程序之间有１个串扰，即细胞一旦接受了间质表型，便对［１７］１．１ＴＧＦ-β信号通路对ＥＭＴ调控ＴＧＦ-β的抑制作用不发生应答。然而逃避凋亡生存下来的ＥＭＴ的发生受许多细胞因子及微环境的调控，其中ＴＧＦ-β这些细胞