cjun氨基端激酶信号传导通路及其在肝纤维化中

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1、cJun氨基端激酶信号传导通路及其在肝纤维化中【关键词】cJun氨基端激酶；肝纤维化　　cJun氨基端激酶（cJunNterminalkinase，JNK）是丝裂原激活的蛋白激酶（mitogenactivatedproteinkinase，MAPK）家族的重要成员之一，JNK参与了如细胞分化、凋亡等许多生理过程，与癌症、心脏病和肝脏疾病等多种疾病的发病机制有关。JNK是一个重要的信号传导通路，在肝纤维化发生发展过程中起作重要作用，对JNK的功能及作用的分子机制进行深入研究，有利于完善肝纤维化产生的分子机

2、制，对预防、治疗肝纤维化有一定的作用。　　1JNK生物学特性　　MAPK是细胞外的各种信号从细胞表面传导到细胞核内部的重要通路，在真核细胞中已经确定的有JNK、P38、ERK1/2、ERK3/4和ERK5等亚家族［1］，具有三个关键的激酶MAPK、MAPKK和MAPKKK。　　研究发现［2～4］JNK蛋白可由3个基因编码分别为JNK1、JNＫ２、JNK3，这3种基因都能编码46kD和55kD的蛋白产物，它们不同的剪接及不同的外显子形成了12种不同的JNK同分异构体；JNK可调控转录因子AP1蛋白（如cJun、J

3、unB、JunD）和ATF2，提高转录活性，被磷酸化的位点Ser/ThrPro都位于转录因子的活性区；JNK由两个双特异性MAPK激酶MKK4、MKK7激活：MKK4、MKK7通过双磷酸化JNK的酪氨酸和苏氨酸位点而激活JNK，是JNK的特异性激酶，其中MKK4在体外主要使JNK/SAPK活化环中的酪氨酸磷酸化，而MKK7则主要使苏氨酸磷酸化。　　JNK信号通路与肿瘤、糖尿病等发生、发展有关，主要反映在细胞分化、凋亡等过程中，同时，在肝纤维化过程中也起作重要作用。　　2JNK在肝纤维化中的作用　　肝纤维化过程中肝

4、星状细胞（hepaticstellatecell，HSC）激活并转化为肌成纤维样细胞和成纤维细胞是肝纤维化发生、发展的核心环节。很多因素对HSC激活起促进作用，包括ECM成分和结构的改变，多种生长因子、细胞因子、趋化因子、氧化应激产物和其他可溶性因子的分泌物等，这些因素常同时作用于HSC，彼此相互影响，形成一种介质、靶点、ECM间相互作用的复杂网络［5］。MAPK信号传导通路是目前研究的一个热点，它是一类细胞信号传导蛋白，经上游激酶作用后发生苏氨酸、丝氨酸位点磷酸化而激活［6～7］，是细胞外各种信号从细胞表面传导到

5、细胞核内部的重要通路，主要包括ERK、JNK、P38，在肝纤维化过程中起作重要作用［8］。JNK为MAPK家族重要成员，JNK的活化是通过其氨基酸残基磷酸化，胞浆中的JNK移位到细胞核，活化的JNK可以和转录因子ATF2及cJnk的氨基末端区域结合，使转录因子的活性区域发生磷酸化，从而促进相应基因的表达［9］。　　2.1细胞因子通过JNK信号传导通路对HSC的影响YoshidaK等［10］研究表明：通过JNK介导Smad2/3连接区域磷酸化传递信息，转化生长因子β（transforminggroMP1（the

6、tissueinhibitorofmatrixmetalloproteinases1）mRNA表达。　　2.2JNK特异阻断剂sp600125对HSC的影响SchnablB等［15］研究表明Sp600125通过抑制TAK1/JNK信号传导途径可以抑制HSC增殖。MarraF等［16］研究表明：P38抑制剂（SB203580）和JNK抑制剂（sp600125）能够抑制IL1或TNF诱导的HSC中CCL2分泌和基因表达，而ERK抑制剂不能影响CCL2上调；activinA也可刺激CCL2表达和激活ERK、JNK、P

7、38和它们下游分子，说明在人HSC中，MAPK家族成员在细胞因子诱导趋化因子表达中起作不同的调节作用。SchaM等［18］研究表明：法舒地尔（Fasudil，一种血管扩张药，一种Rho激酶（ROCK）抑制剂）能抑制ERK1/2、JNK和p38磷酸化，能减少HSC胶原和金属蛋白酶的生成，能刺激间质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinase1（MMP1））的生成，能增强胶原蛋白酶的活性。实验证实法舒地尔不但抑制HSC的增殖和胶原的产生，也增强胶原蛋白酶的活性。HigashiN等［19］研究发现：E

8、pigallocatechin3gallate（EGCG）是一种绿茶的主要成分，具有许多生物活性，包括抗纤维化的作用。EGCG能抑制Rho信号传导途径，能诱导ERK1/2、JNK和P38磷酸化，从而改变HSC的结构和生长，减少肝纤维化。SakaidaI等［20］究表明：中药Inchinkoto（TJ135）具有抗纤维化作用，在HSCLI90细胞中