PI3K-Akt信号通路与肝纤维化.pdf

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1、中国药理学通报ChinesePharmacologicalBulletin2011Aug;27(8):1037～41·1037·网络出版时间:2011－7－2216:53网络出版地址:http://www．cnki．net/kcms/detail/34．1086．R．20110722．1653．201108．1037_001．html◇讲座与综述◇PI3K/Akt信号通路与肝纤维化黄成，李俊，马陶陶(安徽医科大学药学院，安徽合肥230032)［7］doi:10．3969/j．issn．1001－197

2、8．2011．08．0011．1PI3K的组成PI3K是Whitman等发现的一种与细文献标识码:A文章编号:1001－1978(2011)08－1037－05胞内信号转导有关的脂类第二信使，与v-src和v-ras等原癌中国图书分类号:R-05;R329．24;R329．25;R345．57;基因的产物相关。哺乳动物细胞中PI3K是由调节亚基p85R575.202.2和催化亚基p110所组成的异二聚体，具有磷脂酰肌醇激酶摘要:PI3K/Akt信号通路为细胞内重要信号传导通路之一，和丝氨酸/苏氨酸蛋白

3、激酶的双重活性。依结构和底物的特在促进细胞增殖、抑制凋亡的过程中发挥重要作用。PI3K/异性不同，PI3K为Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型;能被细胞表面受体激活Akt信号通路与肝纤维化的发生、发展密切相关。通过干预的Ⅰ型PI3K研究最多;Ⅰ型PI3K依p110结合亚基的不同PI3K/Akt信号通路，研究肝纤维化的发病机制和药物治疗又分为IA和IB两种亚型;IA型PI3K催化亚基p110包括是有意义的途径。该文就PI3K/Akt信号通路的构成、转导p110α，p110β，p110δ;调节亚基主要有p85α，p85β，

4、p85γ;途径及其在肝纤维化中的作用作一综述。［8］IB型PI3K催化亚基主要为p110γ;调节亚基包含:1个SH3区域、2个富含脯氨酸的区域、2个被一非编码区分开的关键词:磷脂酰肌醇3激酶;肝纤维化;肝星状细胞;增殖;凋Src同源结构域(Srchomologydomain2，SH2)，该非编码区亡;细胞因子为p85和p110相互作用的区域，2个SH2结构域可与磷酸化的酪氨酸残基结合，引起催化亚基的膜转位和活化，传导肝纤维化(hepaticfibrosis，HF)是肝脏对各种慢性刺激酪氨酸激酶信号。Ⅰ

5、型PI3K在体内最常见底物为磷脂酰肌进行损伤修复反应时，以胶原为主的细胞外基质(extracellu-［9］醇-4，5-二磷酸［PtdIns(4，5)P2，简称PIP2］。larmatrix，ECM)在肝内大量沉积的病理过程。关于HF机1．2Akt的组成Akt(v-aktmurinethymomaviraloncogene制及其防治的研究近年来己成为国内外生物学、医学研究的homolog)又称蛋白激酶B(PKB)，是原癌基因c-akt编码的热点课题之一。肝星状细胞(hepaticstellatecel

6、l，HSC)在肝一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。目前发现Akt有3种亚型:纤维化形成过程中居核心地位，它激活、增殖，并合成、分泌Akt1和Akt2在人体各组织中普遍表达，Akt3表达则有组织细胞外基质等多种物质，使ECM合成与降解失衡，在肝脏内特异性［10］。3者受不同的基因编码调节，蛋白结构有将近［1］过度沉积，肝脏结构改变，导致肝纤维化。磷酯酰肌醇-3-80%的同源性，由位于氨基端的PH结构域、中间催化域和激酶(phosphatidylinositol3-kinases，PI3K)家族，是一类特异羧基

7、端的调节域结构域组成。PH结构域介导脂质与蛋白性地催化磷酯酰肌醇(phosphatidylinositol，PI)3位羟基磷质、蛋白质与蛋白质之间的相互作用;中间催化域具有催化酸化，并产生具有第二信使作用的肌醇脂物质的激酶，可以丝/苏氨酸残基磷酸化活性;羧基端的调节域含有磷酸化位募集和激活下游的靶物质而启动一系列信号联级反应。点Ser473，该位点的磷酸化是Akt完全活化所必需的［11］。PI3K普遍存在于体内各类细胞，在细胞存活与分化、细胞生2PI3K/Akt信号通路的活化PI3K/Akt通路的激活

8、是一［2］长、运动和凋亡等多种生理和病理过程中起重要作用，参个多步骤的过程，包括两种方式，一种是与具有磷酸化酪氨与自身免疫性疾病、神经系统疾病以及肿瘤等多种疾病的发酸残基的生长因子受体或连接蛋白相互作用，引起二聚体构［3－5］生发展。大量文献表明PI3K信号通路与肝纤维化的形象改变而被激活;另一种是通过Ras和p110直接结合导致［6］成密切相关，现就PI3K/Akt信号通路及其在肝纤维化中PI3K活化［12］。当细胞外的配体与相应的受体结合后，受体的作