MAPK信号通路失调与胰腺纤维化-论文.pdf

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1、实用医学杂志2014年第30卷第6期993MAPK信号通路失调与胰腺纤维化许小凡姜婷婷综述张红审校胰腺纤维化(Pancreaticfibrosis．MAPKKK作用的Raf被激活．而后激活的核心。PSC具有与肝星状细胞(hep—PF)的发生机制甚为复杂，研究发现当MAPKK(MEK1／2)，从而导致MAPKsaticstellatecell，HSC)相似的功能。在正胰腺受到多种因素如炎症或机械刺激(ERK1／2)被激活。ERK1／ERK2可被表常胰腺组织中，PSC呈静止状态，不具备等损伤后．可释放多种细胞因子从而皮生长因子、

2、血管紧张素2等激活而磷促纤维化作用。静息态的PSC受氧化应激活星状细胞．引发细胞外基质酸化l5。目前认为ERK经典信号转导通激、炎症反应刺激或细胞因子刺激时转(extracellularmatrix，ECM)合成增多而路为Ras—Raf-MEK—ERK．这一级联反应变为激活态，并进一步向肌成纤维细胞降解减少．持续刺激则使ECM生成不是参与胶原的基因表达调控及分泌的分化，表现为胞质中脂滴消失、细胞增断增加，最终导致纤维化的发生。在这重要信号通路[2]。殖明显、释放多种细胞因子、具有收缩一过程中，细胞信号通路的失调起到关1．2c

3、-Jun氨基末端激酶(JNK)c-Jun性和趋化性以及ECM成分分泌增加和键作用。研究发现MAPK是细胞浆内一氨基末端激酶有三个亚家族[6]：JNK1、降解减少等特征[15]。由于PSC具有迁移类高度保守的丝氨酸蛋白激酶，可被一JNK2、JNK3。JNK信号通路级联反应由能力，在迁移过程受血小板衍生生长因系列细胞因子、生长因子或物理应激激MAPKKK(如ASK1，MEKK1．MLK3)及子(PDGF)$1]激后具有明显的趋化性ll6]活从而影响胶原合成，进而参与纤维化MAPKK(如MKK4，MKK7)组成；JNK活化的PSC

4、s也可通过自体分泌的方式的发生[。信号通路可被细胞因子、应激等激活。释放TGF—p1(transforminggrowthfac—1MAPK信号通路概述活化的JNK可以和转录活化因子tor[31)、TNF一0【(tumornecrosisfactoro~)、已确定哺乳动物中存在的MAPK(activatingtranscriptionfactor一2，ATF2)IL6(interleukin6)等。这些因子可通过信号转导通路有3条_2_，即细胞外信号及c—Jun的氨基末端区域结合，使ATF2多种途径影响PSC的活性，使PSC

5、呈调节激酶1／2(ERK1／2)、c．Jun氨基末的活性区域发生磷酸化，促进基因表达持续激活状态，从而形成恶性循环．加端激酶(JNK)、p38MAPK通路。MAPK和蛋白质合成_1l。快纤维化的进程]。因此，PSC可能是家族级联反应顺序为：外部刺激进入1．3p38MAPK哺乳动物的P38PF的始动细胞，在PF发生过程中起机体，激活MAPKKKK(MAPKkinaseMAPK有4个异构体，分别为p38c~、重要作用m]。当胰腺损伤时，PSC活化kinasekinase)．MAPKKK被MAPKKKKp3813、p387和p38

6、8。p38MAPK信号转并分化为具有高增殖能力的肌成纤维或GTP酶激活．进而使MAPKK磷酸化导方式也遵循三级激酶级联反应。受转细胞，活化的PSC迁移至组织损伤区后活化．MAPKK依次磷酸化并激活化生长因子p(TGF—B)或各种因素刺并分泌ECM以修复损伤，当刺激持续MAPKs．活化的MAPKs激活转录因子激，MAPKKK磷酸化并激活p38MAPK存在时，ECM合成会超过降解，PF就调控多种细胞活动[3]。这一信号转导方激酶MKK3／6，使之磷酸化后激活会发生并会不断加重。研究发现．PSC式即：三级激酶级联反应。研究发现不p

7、38MAPK，p38MAPK调控某些转录因活化与其细胞内的信号调节机制失调同的刺激会激活MAPK的不同通路，介子如STAT一1、ATF．2等的基因表达活有关。导各自相应的生物学效应_4l。性，在炎症反应、细胞凋亡、增殖等方面2．2MAPK通路失调参与PF的发生1．1细胞外信号调节激酶1／2(ERK1／起重要作用[。研究发现，MAPK信号通路失调与PF2)ERK有5个亚族：ERK1／ERK2、2MAPK通路与胰腺纤维化有关，ERK、JNK、p38MAPK通过相应的ERK3／ERK4、ERK5，其中最主要的是2．1PF发生机制纤

8、维化是指组织或机制参与PF的发生。ERK1／ERK2，在ERK信号通路中，级联器官纤维组织增生，过量胶原形成和沉TGF—B在细胞分化和组织修复中起反应表现为：表皮生长因子激活受体络积以及ECM的过度合成。它是以下因到了重要作用．正常情况下在胰腺中少氨酸激酶(receptortyrosine