mapk通路与肝纤维化

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1、MAPK通路与肝纤维化王刚，邓存良【关键词】肝纤维化;肝硬化;肝星状细胞;丝裂原激活蛋白激酶肝纤维化的发生机制是个复杂的过程，众多因素（外界刺激、紫外线、缺氧等）引起机体释放大量炎性因子（TNF-a、IL-6、IL-1、PDGF等）激活了各种致纤维化通路（TGF-β1、CTGF、MAPK等)活化了肝星状细胞，上调细胞外基质的合成和分泌，并使其降解减少，最终导致ECM积聚而发生肝纤维化乃至肝硬化。有丝分裂原活化蛋白激酶(mitogenactivatedproteinkinase，MAPK)是所有真

2、核生物细胞将信号从感受器传递到细胞的主要信号转导通路。本文就MAPK通路与肝纤维化的发生作一综述。　　1有丝分裂原活化蛋白激酶家族MAPK是细胞浆内一类高度保守的丝氨酸蛋白激酶［1］，哺乳动物细胞中MAPK主要包括细胞外信号调节激酶(extracellularsignalregulatedproteinkinase，ERK)、C-Jun氨基末端激酶(C-Junamino-terminalkinase，JNK)、P38MAPK和ERK5／BMK1(big11MAPK1)四个亚族。真核细胞内已确定4

3、条MAPK信号转导通路，即细胞外信号调节激酶1／2(ERK1／2)通路、c-Jun氨基末端激酶(JNK)通路、p38MAPK通路以及细胞外信号调节激酶5(BMK1／ERK5)通路［2］。介导细胞生长、发育、增殖、分化、老化及死亡全过程等多种生理过程。MAPK家族级联反应包括顺序激活的MAPKKK(MAPKKinaseKinase)，MAPKK(MAPKKinase)和MAPK。MAPK／ERK信号通路中发挥MAPKKKK作用的H-ras表达始终处于较高水平，A-raf(MAPKKK)、MEK2(

4、MAPKK)、ERK1(MAPK)等上下游激酶的转录也显著上调，相应的抑制因子(ras抑制物)mRNA则大幅度减少。MAPKKK对MAPKK的丝氨酸、苏氨酸双位点磷酸化而将其活化；进而MAPKK对MAPK进行苏氨酸、丝氨酸双位点磷酸化活化，活化后的蛋白激酶转移至核内激活相应的基因受体，进而促进相应基因的表达。　　1．1ERKl／2通路　　ERK1／2信号通路(Ras→Raf→MEK1∕2→ERK1／2)是经典的MAPK信号转导途径，能被生长因子、血清及佛波酯等外界刺激激活。在MAPK／ERK信号

5、通路中，Raf与Ras等上游分子结合，选择性激活MEK。活化的MEK识别“Thr-X-Thr”11模序而激活ERK。ERK转入核内，进一步激活核因子NF-KB、c-Myc、c-Jun、c-Fos、Etsl、Elk1、Sap、Tal、CREB和Stat等转录因子，抑制Myb、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)，催化雌激素受体(ER)、表皮生长因子受体(EGFR)的磷酸化，使细胞从GO期进入G1期，从而调控发育、分化、凋亡及细胞功能同步化，尤其对细胞增殖具有关键意义［3］。　　1.2JNK通路　

6、　c-Jun氨基末端激酶(c-JunN-terminalkinase，JNK)家族,属于进化上保守的丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶。以JNK为中心的JNK信号通路可被细胞因子、生长因子、应激(如电离辐射、渗透压、热休克和氧化损伤)等多种因素激活.激活MAPKKs的MAPKKKs目前确认的有MEKKs，混合连接激酶(mixedlineagekinases，MLKS)，凋亡信号调节激酶(apoptoSisSigna1regulatingkinases，ASKs)和TGF-B激活的蛋白激酶(TGF-Bacti

7、vatedproteinkinase，TAK)等，其他一些可能与JNK信号通路相关的MAPKKKs及其上游分子仍有待进一步研究证明［4］。JNKs的直接上游激酶MAPKKs目前确认的只有MKK4和MKK7.JNK最初被发现是一种特异性磷酸化核内转录因子c-Jun的激酶，并因此被命名为c-Jun氨基末端激酶，随后发现其他一些核内转录因子也是其下游底物，如Elk-1、ATF2、DPC4、NFAT4以及ets-2等.大量实验提示JNK信号通路在细胞分化、细胞凋亡、应激反应以及多种人类疾病的发生与发展中

8、起着至关重要的作用，因此JNK信号通路是正常与疾病状态时细胞的一个重要调节靶点。　　1.3p38MAPK通路11　　P38MAPK通路在MAPK信号通路中起着重要作用［5］。p38MAPK途径由紫外线、渗透压变化、细胞因子和生理应激等激活.P38MAPK上游激活物为MKK3、MKK6。P38MAPK被磷酸化激活后移位人核，作用于细胞内相应的目标，可激活下游底物诱发特定基因的表达，包括多种前炎性细胞因子、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、E-选择素、血管细胞粘附分子-1等。在细胞的炎症反应、细胞凋亡