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1、p38MAPK信号通路与重症急性胰腺炎中国现代普通外科进展ChinJCurrAdvGenSurg?学术讲座.AcademicLecture?2011年8月第14卷第8期Aug.2011Vo1.14No.8p38MAPK信号通路与重症急性胰腺炎田璐刘静胡晓松成都医学院(四川成都610083)【关键词】重症急性胰腺炎'p38丝裂原活化蛋白激酶?信号转导f中厨分类号1R657.57【文献标识码】Bd0i:10.3969/j.issn.1009~9905.2O11.08.016【文章编号】i009~9905(2011)08-0638-03.近年来细胞信号转导已成为医学领域
2、的研究热点.在众多细胞信号通路中,丝裂原活化蛋白激酶(mitogen—activatedproteinkinase,MAPKs)信号通路能够接受多种细胞外刺激,是真核生物细胞传递信息和调节细胞生命活动的重要信号转导系统.p38MAPK信号通路是近来发现的重要MAPKs通路之一.重症急性胰腺炎(severeacutepan—ereatitis,SAP)是临床上常见的疾病,系多种病因导致胰酶异常激活引起的胰腺甚至全身性炎性反应性疾病,其致病因素复杂多样,发病机制迄今尚未完全明了.近年研究表明p38MAPK信号通路在SAP的发病过程中发挥着至关重要的作用.1p38MAP
3、K信号通路的组成与激活1.1概述MAPKs信号通路是广泛存在于真核生物细胞中的信号转导系统,由1组以级联方式依次活化的Ser/Thr蛋白激酶组成,可将多种细胞外信号传递到细胞内乃至细胞核,实现其对细胞增殖,分化,转化和凋亡以及应激和炎症反应等生理,病理事件的调控.p38MAPK信号通路于1993年由Brewster等在研究高渗环境对真菌的影响中被发现,属应激激活的蛋白激酶.1.2组成迄今为止已发现p38MAPK有4种异构体,分别为p38,p38B,p38y和p388,后三者相对于p38a的氨基酸同源性分别为74%,60%和57%.研究表明这4种异构体的分布具有组织
4、特异性,p38仪,p38p在各种组织细胞中广泛存在,p38仅存在于骨骼肌细胞中,而p388主要存在于腺体组织….因此,p38MAPK的4种亚型可能具有组织特异性功能.l_3激活方式p38MAPK信号通路可被应激性刺激(如紫外线,休克,高渗刺激及蛋白合成抑制剂等),细胞促炎因子,脂多糖和血小板活化因子等激活[2-3].同其他MAPK通路一样,p38MAPK通路在细胞内具有进化上的高度保守性,它是一种顺序激活的3级激酶,由MAPK,MAPK激酶(MAPKkinase,MAPKK),MAPKK激酶(MAPKKkinase,MAPKKK)组成.MAPKKK处于该信号通路的
5、最上游,在3组分中最先被激活.其下游激酶MAPKK通过氨基末端的特定序列与活化的MAPKKK结合后被激活,活化后与MAPKKK解聚,转而结合MAPK使之活化.从而激活p38MAPK通路.研究发现,p38上游的激活物为MKK3,MKK4和MKK6.其中MKK4能同时激活JNK.而MKK3和MKK6仅激活p38,显示出高度特异性.MKK3只激活p38和p38B,而MKK6则能够强烈激活所有p38MAPK亚型]1.4生物学作用p38MAPK信号通路在炎症,细胞分化,细胞周期,细胞凋亡和发育等多方面均发挥重要调节作用.研究发现,被激活的p38MAPK可停留在细胞质中激活其
6、它蛋白激酶或易位入核激活多种转录因子.换言之,p38MAPK信号通路激活将产生2种作用:激活某些蛋白激酶.这些激活的[基金项目]成都医学院大学生创新性实验项目基金资助(CX2010022)[作者简介]田璐(1990—07-),女,河北邯郸人.Tel:l3699415952[通讯作者]胡晓松(1972-10~)男,四川广安人,硕士,副教授,研究方向:脑缺血损伤及修复研究.Tel:18980632198E—mail:woodwind@CHIC.edu.cn田璐,等.p38MAPK信号通路与重症急性胰腺炎蛋白激酶激活一系列的下游蛋白产生各种生物学效应;调节细胞基因的表达
7、,如TNF一,IL一1等细胞炎症因子基因的表达,或参与细胞凋亡l7l.2p38MAPK信号通路与SAPSAP是一种发病急,进展快,病情危重,并发症多,死亡率高的急腹症,发病机制尚未完全清楚.目前普遍认为.大量饮酒,暴饮暴食等不良饮食习惯可使溶酶体酶与胰蛋白酶的隔离机制遭到破坏,胰蛋白酶原被胰腺内溶酶体组织蛋白酶B激活,进而使胰腺自我保护机制遭到破坏,引起胰腺自身消化导致SAP.最新的研究资料显示.酒精可通过上调NF—KB和ERK的表达进而诱导SAP的发生,而非直接激活p38所致[8].此外,白细胞过度激活,胰腺血循环障碍,细胞凋亡等学说在SAP发病机制中日益受到广
8、泛的关注.
