tlrs 信号转导通路与急性胰腺炎相关性研究进展

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1、TLRS信号转导通路与急性胰腺炎相关性研究进展【关键词】TLRS信号转导通路；急性胰腺炎　　Toll样受体是生物进化过程中一种古老的天然免疫受体，是第一个能感知病原体而直接作出防御反应的天然免疫受体，并可以启动特异性免疫〔1-2〕，被认为是目前哺乳动物唯一将细胞外抗原识别信息向细胞内传递，并引发针对该抗原系列免疫反应的关键跨膜蛋白〔3〕。急性胰腺炎(acutepancreatitis，AP)主要是由于胰腺组织受到胰蛋白酶的自身消化作用，促进了胰腺的坏死和溶解。有研究表明肠道细菌和内毒素发生移居，是胰腺坏死组织继发

2、细菌感染的重要原因，但在这一过程中Toll受体却起到了不可忽视的作用〔5〕。现就TLRs(主要是TLR4)信号转导通路与AP相关性的研究进展简要综述如下。　　1TLRs家族的发现、分布及结构特点　　1.1TLRs家族的发现1988年Hashimot等在研究果蝇胚胎发育过程中，发现有一个基因(dToll)决定着果蝇的背腹侧分化〔6〕，其编码的一种跨膜受体蛋白称为Toll受体(TollRceptor)。到目前为止，已鉴定出TLRs家族成13个〔7〕，即TLR1~TLR13。其中TLR2与TLR4研究比较深入。　　1.

3、2TLRs家族分布及结构特点TLRs分布：TLR1广泛分布于单核细胞、中性粒细胞、B细胞以及自然杀伤细胞；TLR2主要表达外周血白细胞、脾脏；TLR3分布于树突状细胞(DC)；TLR4mRNA可见于血管内皮细胞、单核细胞、中性粒细胞、树突状细胞及气道上皮细胞、气道平滑肌细胞〔8〕；TLR5存在于单核细胞和树突状细胞内。TLR6-9广泛表达于多种细胞；TLR10主要表达于淋巴样组织和脾脏细胞。　　TLRs结构特点：TLRs家族成员都是I型跨膜蛋白，由胞外区、跨膜区及胞质区三部分组成。胞外区由l8～31个富含亮氨酸的

4、重复序列(1eucinerichrepeats，LRR)和半胱氨酸结构所组成，可与协同分子如CD14分子中的亮氨酸重复序列结合，介导蛋白质之间的相互作用。胞质区由200个以上氨基酸残基组成，与IL—lR家族成员胞质区高度同源，被称为Toll／IL—lR同源区(TLR)。TLR区域是TLRs与其下游蛋白激酶相互作用的关键部位，这一区域关键位点或序列缺失将阻断信号向下传递。　　2TLRS信号转导通路　　目前有关TIRs受体激活的信号转导过程主要来自对TLR2和TLR4的研究，且其胞内信号转导无明显的差别。TLR4它能

5、识别内外源性致炎因子并参与信号转导，启动非特异性免疫反应。革兰氏阴性细菌表面的脂多糖lipopolysaccharide，LPS）是其主要的配体，与TLR4结合后通过一系列信号转导的级联反应才能产生效应。目前，经典的TLRs信号传导途径，TLR4介导的LPS胞内信号传递存在两条信号转导途径，这两条通路均依靠MyD88(myeloiddifferentiationprimary–responseprotein88)进行信号转导，包括早期的MyD88依赖性反应通路和后期的MyD88非依赖性反应通路。其中，MyD88非

6、依赖性反应通路由MyD88街头蛋白(MyD88-adaptor-like,MAL)负责，TLR4上的TIR结构域与MAL通过一系列作用使NFKBp65亚单位上的S536磷酸化，使NFKB游离并移位至细胞核中，结合到靶向的DNA，促使多种炎症细胞因子的表达〔9-10〕。　　3TLRs与炎症性疾病　　TLRs最突出的生物学功能，就是促进细胞因子的合成与释放，引发炎症反应。TLRs在细菌及其它病原微生物侵入机体后，识别细菌及其它病原微生物成份，经由TLRs信号通路将信号传导入细胞核，活化NFKB启动核内相关基因，转导出

7、相应的mRNA，从而合成IL-I,IL-6,IL-8,IL-10,IL-12,TNF-a等细胞因子并释放到胞外，引起粒细胞、巨噬细胞趋化聚集，毛细血管通透性增高淋巴细胞浸润等炎症反应。当引发的炎症因子与抗炎因子的平衡失衡后则出现炎症加重，进一步诱发SIRS或MODS的发生。Beutler等认为败血症与TLRs识别PAMP后介导的过激天然免疫应答的发生密切相关，TLRs在这起到了“换能器”的作用。而感染性休克的分子作用机制：细菌脂多糖通过TLRs激活失控的NFKB的生物学效应〔11〕，也与TLRs有关。金晓凤等〔1

8、2〕的研究发现家兔肺出血再灌注损伤肺组织TLR4mRNA表达教正常对照组明显升高，提示TLR4活化后，通过激活转录因子NF-ΚB，诱导ICAM-1等炎症介质的转录和分泌，导致肺组织的损伤和功能障碍。国内有学者对此作了相关研究提示TLR4单克隆抗体可以抑制肠道免疫的过度激活，减少炎症因子的过度表达，从而反馈性下调抑炎细胞因子的表达，打破了促炎/抑炎因子的失衡状态，减轻急性期