stats信号转导通路与实体瘤研究进展

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1、STATs信号转导通路与实体瘤研究进展【关键词】信号转导肿瘤治疗转录信号传导子与激活子（signaltransducersandactivatorsoftranscription,stats）通路与细胞增殖、分化及凋亡密切相关，该通路持续激活可导致细胞异常增殖和恶性转化。目前已发现stats在恶性黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌以及前列腺癌等多种实体肿瘤组织与细胞系中异常表达或活性增强。1stats信号转导通路成员分子结构与功能stats家族由7个成员组成：stat1～stat4，stat5a，stat5

2、b及stat6[1]。研究显示stats信号转导通路成员stat1、stat3、stat5调控异常与肿瘤发生发展密切相关[2]。stats蛋白家族成员的分子量在84～113kd之间，其中stat1、stat3、stat4、stat5a及stat5b由750～795个氨基酸组成；stat2、stat6由大约850个氨基酸组成，它们具有如下保守结构域,见图1。分为sh2结构域（sh2）；sh3结构域（sh3）；酪氨酸磷酸化位点；dna结合域（dnab）；羧基末端转录活化结构域（ta）；氨基端结构域（h2n）；p

3、y为酪氨酸磷酸化位点，ps为丝氨酸磷酸化位点图1stats分子结构域1．1sh2结构域sh2结构域位于第600～700位氨基酸残基之间，主要功能是：（1）使stat与磷酸化受体之间形成复合物；（2）介导jakstat的相互作用；（3）介导stats形成二聚体，进行核转位与dna结合。.133229.1.2sh3结构域sh3结构域位于第500～600位氨基酸之间，序列保守性较sh2结构域差，可以与富含脯氨酸的序列结合，其功能尚不明确。1.3酪氨酸磷酸化位点酪氨酸磷酸化位点在不同stat成员中位置不同，当此酪

4、氨酸磷酸化后，stat分子呈活化状态，可与其他stat分子中的sh2结构域结合，sh2结构域与磷酸化的酪氨酸结合后，可使两分子stat单体形成二聚体，进入细胞核内与特异的dna片段结合。1.4dna结合域dna结合域是高度保守的，位于第400～500位氨基酸之间，多数stats有一共同的dna结合序列ttnnnnnaa（n为任意氨基酸），但不同的stats分子又有其最佳的结合序列。1.5羧基末端转录活化结构域羧基末端转录活化结构域在stat1α、stat3、stat4及stat5位于第720～730位氨基酸

5、，此结构域含有保守的p（m）sp基序，其中的丝氨酸残基可被丝、苏氨酸激酶磷酸化，而stat1β、stat2和stat6不含此序列。此结构域保守性极差，与转录激活有关。1.6氨基端结构域氨基端结构域是由stat分子氨基末端约50个氨基酸残基组成的保守基序，其功能是介导stats分子磷酸化，并且参与stat二聚体与dna的结合。2stats信号转导通路作用机制多种细胞外蛋白（extracellularsignalingproteins）可以作为配体与细胞表面特异受体结合而激活胞浆中的转录因子“stat”，这些细

6、胞外信号包括：（1）细胞因子(cytokine)：ifn家族、白介素、osm、lif、tf等；（2）单链家族（singlechainfamily）：epo、prl、tpo、gh；（3）受体酪氨酸激酶（receptortyrosinekinases）：egf、pdgf、csf1、hgf；（4）非受体酪氨酸激酶（nonreceptortyrosinekinase）：包括src、abl、vsis等；（5）g蛋白：包括tsh、mip1等。stats信号传导通路的活化机制是：细胞外信号蛋白作为配体与细胞膜表面

7、受体结合后使受体二聚化或寡聚化，这使得与受体偶联的jak激酶相互聚集，通过交互磷酸化而使jak活化。jak激酶活化后可催化受体上的酪氨酸残基发生磷酸化而使受体活化，受体上磷酸化的酪氨酸及其周围的氨基酸序列形成了含有sh2结构域的“停泊位点”（dockingsite），募集胞浆中以单体存在的stats分子，成为jaks的底物。jaks则进一步使与受体结合的stat分子酪氨酸磷酸化。酪氨酸磷酸化后，stats形成同源或异源二聚体从受体上释放下来，进入细胞核与特异的dna序列（ttnnnnnaa）结合启动靶基因转

8、录,见图2。图2stats信号转导通路示意图3stats信号转导通路与实体瘤3.1恶性黑色素瘤恶性黑色素瘤是一种高度恶性肿瘤，进展期皮肤恶性黑色素瘤5年生存率只有14%，其发病机制尚不十分清楚。stat1作为第一个被发现的stats成员，可以抑制肿瘤细胞增殖促进细胞凋亡，起抑癌基因作用。boudny等[3]发现磷酸化stat1在75%的黑色素瘤组织中呈低表达，stat1与患者预后呈正相关。niu等[4]发现sta